Interactions

Effet du larotrectinib sur d'autres médicaments
Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A4
Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4.
La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par VITRAKVI. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, la posologie des substrats du CYP3A4 doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.
Effet du larotrectinib sur d'autres substrats du CYP et de transporteurs
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib est un inducteur du CYP2B6, mais pas du CYP1A2.
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2 K à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.
Effets d'autres médicaments sur le larotrectinib
Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Effets des inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP sur le larotrectinib
L'administration concomitante de VITRAKVI avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.
Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.
Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de respectivement 1,5 à 1,9 et 1,9 à 2,7.
Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp sur le larotrectinib
L'administration concomitante de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des inducteurs puissants de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71 % et 81 %.
Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60 % et 72 %.
Effets d'autres inhibiteurs de transporteurs sur le larotrectinib
In vitro, le larotrectinib n'est pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3.
Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib
La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Les études in vitro montrent que dans des volumes de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est entièrement soluble sur toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib subisse une influence négative sous l'effet d'agents qui modifient le pH.