Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR25
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient respectivement de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
La lamivudine est un INTI et un inhibiteur sélectif puissant du VIH-1 et du VIH-2. La lamivudine est métabolisée séquentiellement par des kinases intracellulaires en son composé triphosphaté (TP). La lamivudine-TP est un substrat et un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse (TI) des VIH. Cependant, sa principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de la forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Pharmacodynamique
Activité antivirale sur des cellules en culture
Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et des cellules MT-4, le dolutégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage, avec une réduction de 50% des concentrations (CI50) nécessaires à la réplication virale, de 0,5 nM en moyenne (0,21 ng par ml) à 2,1 nM (0,85 ng par ml).
Dans un test visant à évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'activité antivirale du dolutégravir contre les souches de laboratoire de référence était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats de VIH-2.
L'efficacité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été étudiée au moyen de tests de susceptibilité standard sur une série de lignées cellulaires, dont des monocytes et des PBMC. La CI50 allait de 0,003 à 15 μM. La CI50 de la lamivudine sur des PBMC était comprise entre 0,001 et 0,120 μM pour différents clades du VIH-1 (A–G) et entre 0,003 et 0,120 μM pour les isolats de VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été réalisées à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les principes actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les principes actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Dans des études in vitro sur des PBMC, on a constaté une variation d'un facteur 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée aux protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire, avec une faible liaison aux protéines plasmatiques (<36%).
Résistance in vitro et in vivo (dolutégravir)
On n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours, pour un fold change (FC) maximal de 4,1 dans les populations virales résistantes après le passage, avec des substitutions en positions IN conservées S153Y et S153F. Dans des études menées auprès de patients naïfs de traitement ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, aucune souche présentant des mutations de résistance aux INI n'a été isolée.
Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé, le jour 56, des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de G118R (mutagenèse dirigée, FC 10), S153T et R263K (mutagenèse dirigée, FC 1,5).
Résistance in vitro et in vivo (lamivudine)
Le développement d'une substitution d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du centre actif de la TI virale contribue à la résistance du VIH-1 à la lamivudine. Cette variante est observée aussi bien lors de la sélection in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne in vitro une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale.
Résistance in vivo (dolutégravir plus lamivudine)
Aucun des participants qui remplissaient les critères d'échec virologique confirmé CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) définis dans le protocole des études cumulées GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 144 ou de l'étude TANGO à la semaine 144, ne présentait de substitutions de résistance aux INI ou INTI dues au traitement.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats de VIH-1 présentant des mutations dirigées de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec deux substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
Résistance croisée due à la mutation M184V de la transcriptase inverse: au sein de la classe des inhibiteurs nucléosidiques, les résistances croisées sont limitées. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine. L'abacavir et le ténofovir conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine, lorsque celui-ci est uniquement porteur de la mutation M184V.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu dans une séquence aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant à environ 3 fois l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 heures suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
Aucune étude similaire n'a été effectuée sur la lamivudine.
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow [déterminé à l'aide de p-aminohippurate]) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Dovato repose sur les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III, menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
À l'inclusion dans l'étude et selon l'analyse cumulée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% caucasiens, 9% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 20% présentaient un ARN du VIH-1>100 000 copies/ml et 8% un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement et les études.
Dans l'analyse primaire des études GEMINI-1 et GEMINI-2, menée à la semaine 48, le traitement par dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le Tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GEMINI aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)

* Les résultats de l'analyse cumulée correspondent à ceux des études individuelles pour lesquelles le critère d'évaluation principal (différence de proportion de patients avec un ARN-VIH-1<50 copies/ml après 48 semaines conformément à l'algorithme snapshot pour dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe a été atteint. La différence ajustée s'élevait à -2,6 (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour l'étude GEMINI-1 et à -0,7 (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour l'étude GEMINI-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.
† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée, ajustée en fonction des facteurs de stratification initiaux suivants: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100 000 copies/ml vs >100 000 copies/ml) et taux de lymphocytes CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3). L'analyse cumulée était par ailleurs stratifiée en fonction de l'étude. L'évaluation a été effectuée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement
Le Tableau 5 montre les résultats virologiques selon le taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2. Dans les deux études, des taux de réponse inférieurs (ARN du VIH-1<50 copies/ml) ont été observés chez les patients avec un taux initial de lymphocytes CD4+ ≤200 cellules/mm3. Ces résultats ont été analysés indépendamment de l'ARN du VIH-1 plasmatique initial.
Tableau 5: Résultats virologiques d'après le taux initial de lymphocytes CD4+ dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 (algorithme snapshot)

a À l'exception d'un participant traité par DTG + 3TC dans l'étude GEMINI-1 qui a dû abandonner après perte confirmée de la réponse virologique, le traitement n'a été arrêté jusqu'à la semaine 48 pour des raisons liées au traitement chez aucun des patients traités par DTG + 3TC qui présentaient un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (sur la base de l'algorithme snapshot). Un patient dans l'étude GEMINI-1 dont le dernier ARN VIH-1 était de 64 366 copies/ml a été perdu de vue lors du suivi.
L'augmentation moyenne ajustée du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras DTG+3TC et de 300 cellules/mm3 dans le bras DTG+FTC/TDF.
Patients présentant une suppression virologique
L'efficacité de Dovato chez les patients infectés par le VIH ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une suppression virologique repose sur les données d'une étude de non-infériorité ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée et de phase III, avec groupes parallèles (TANGO [204862]). Dans cette étude, au total 741 adultes infectés par le VIH-1 qui étaient sous un schéma thérapeutique suppressif stable à base de ténofovir alafénamide (TBR, ténofovir alafenamide-based regimen), ont été traités. Les participants à cette étude avaient changé de schéma pour une raison autre qu'un échec virologique et ne présentaient pas de mutations associées à une résistance aux INTI ou aux INI. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 et soit ont reçu Dovato une fois par jour, soit ont poursuivi leur traitement par TBR. La randomisation a été stratifiée en fonction de la classe du 3e agent (inhibiteur de la protéase [IP], inhibiteur de l'intégrase [INI] ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) à l'inclusion. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml (absence de réponse virologique) conformément au snapshot de la FDA à la semaine 48 (algorithme snapshot ajusté conformément aux facteurs de stratification pour la randomisation: classe du 3e agent à l'inclusion [INI, IP, INNTI].
Au début de l'étude, l'âge médian des patients était de 39 ans, 8% des patients étaient de sexe féminin, 21% de type non caucasien, 5% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 98% présentaient un taux de CD4+ ≥200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement de l'étude.
Les patients étaient sous traitement antirétroviral depuis une durée médiane de 2,8 ans (groupe Dovato) et 2,9 ans (groupe TBR) avant le jour 1. Au début de l'étude, la plupart des participants étaient sous TBR à base d'INI, 78% dans le groupe sous Dovato et 80% dans le bras TBR.
Dans l'analyse primaire menée à la semaine 48, Dovato s'est avéré non inférieur au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 6).
Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)

* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8% dans l'analyse secondaire, Dovato est non inférieur au TBR à la semaine 48 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml), la limite inférieure de l'IC à 95% étant supérieure à -8% pour la différence ajustée entre les traitements (algorithme snapshot).
Différence ajustée (IC à 95%) 0,2 (-3,4, 3,9).
** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4% dans l'analyse primaire, Dovato est non inférieur au TBR aux semaines 48, 96 et 144 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/ml), la limite supérieure de l'IC à 95% étant inférieure à 4% pour la différence ajustée entre les traitements.
† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée corrigée pour la classe du 3e agent à l'inclusion (IP, INNTI, INI).
N = nombre de participants dans chaque groupe de traitement, TBR = schéma thérapeutique à base de ténofovir alafénamide; INI = inhibiteur de l'intégrase; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de la protéase
Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient comparables selon le critère de stratification, la classe de l'agent central à l'inclusion et selon les sous-groupes: âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm³ chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm³ chez les sujets qui sont restés sous TBR.
Le changement médian du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 par rapport à l'inclusion était de 36 cellules/mm3 dans le bras Dovato et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
Enfants
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Dovato chez les enfants et adolescents.