Données précliniques

Aucune étude de toxicologie ou de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée avec Dovato. En revanche, des études sur les monosubstances sont disponibles.
Dolutégravir
Toxicité générale
L'effet du traitement prolongé avec des doses quotidiennes élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. Le NOAEL pour l'étude de toxicité menée chez le singe pendant 38 semaines (15 mg/kg/jour) correspond à 15 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 5 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose de 50 mg une fois par jour. La toxicité gastro-intestinale chez l'animal n'a pas conduit à un risque accru d'effets secondaires cliniques pour des doses de dolutégravir de 50 mg une fois par jour.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat pour des expositions correspondant environ à 17 à 20 fois le taux plasmatique clinique.
Toxicité sur la reproduction
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (correspondant à 37,9 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité sur le développement, ni tératogénicité. L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides du 6e au 18e jour de gestation, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité sur le développement ni tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, diminution de la prise de poids). Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (33 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois/jour, sur la base de l'ASC).
Il a été montré que le dolutégravir est excrété dans le lait maternel et passe la barrière placentaire. Le ratio de distribution tissu/plasma était plus élevé chez les fœtus que chez les animaux adultes femelles.
Toxicité juvénile
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite chez les femelles après le sevrage durant toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose (d'après l'ASC) était environ 17 à 20 fois plus élevée que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir observée chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
Lamivudine
Toxicité générale
L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité grave des organes, dans des études de toxicité effectuées chez l'animal. Les seuls paramètres cliniques importants ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.
Mutagénicité et carcinogénicité
La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests bactériologiques, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors des essais menés chez les mammifères, p.ex. lors du test du lymphome de souris. Deux tests in vivo du micronoyau chez le rat se sont avérés négatifs pour la lamivudine. La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir génotoxique dans d'autres études in vivo menées chez le rat (analyse de métaphase sur la moelle osseuse et test de synthèse non programmée de l'ADN). Les résultats des études de carcinogénicité à long terme menées sur des souris et des rats n'ont pas révélé de potentiel carcinogène pour des expositions qui correspondaient à environ 12 à 72 fois les taux plasmatiques cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Dans les expérimentations animales, la lamivudine n'était pas tératogène. Toutefois, une augmentation des pertes embryonnaires précoces a été observée chez le lapin à des expositions comparables à celles obtenues chez l'homme. En revanche chez le rat, aucune perte embryonnaire n'a été observée à des expositions environ 32 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur la Cmax).
Dans les expérimentations animales, la lamivudine a traversé la barrière placentaire.