Mises en garde et précautions

Cette rubrique comporte les mises en garde et précautions particulières concernant le dolutégravir et la lamivudine. Il n'existe pas de mises en garde ni de précautions supplémentaires spécifiques à Dovato.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, notamment des lésions hépatiques. L'administration de Dovato et d'autres principes actifs suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, inflammations/ulcères au niveau de la muqueuse buccale, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement, un traitement adéquat doit être instauré. Un retard dans l'arrêt de Dovato ou des autres principes actifs suspectés après la survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).
L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.
Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Lipides sériques et glycémie
Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PCP). Tout symptôme inflammatoire doit immédiatement être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à l'apparition des symptômes est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Des élévations des paramètres hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par le dolutégravir. La surveillance des paramètres hépatiques chimiques et cliniques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C (voir Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B ci-après).
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) qui commencent un traitement par Dovato, une attention particulière est requise lors de l'instauration ou de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B.
Les études cliniques et les données post-commercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient, après la fin du traitement par la lamivudine, des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, il convient d'envisager une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être accru chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
Infections opportunistes
Également sous Dovato, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe toujours un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Administration chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les études initiales d'homologation de la lamivudine, lorsqu'elle était associée à la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Dovato, Dovato doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Transmission de l’infection
Les résultats des études observationnelles ont montré qu'il n'existe pas de risque de transmission sexuelle du VIH lorsqu'une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte ou maintenue.
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir et à la lamivudine, ou dont l'exposition peut être influencée par Dovato (voir Interactions).
Dovato ne doit être pris avec aucun autre médicament contenant du dolutégravir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine (voir Interactions), à moins qu'une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir soit nécessaire en raison d'interactions médicamenteuses.
La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec de la rifampicine, de la carbamazépine, de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, de la névirapine ou du tipranavir/ritonavir (voir Interactions).
Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est par conséquent recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir Interactions).
Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir Interactions).
Le dolutégravir a provoqué une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de Dovato pour maintenir le contrôle de la glycémie (voir Interactions).