Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX06
Mécanisme d'action
Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 spécifiquement dirigé contre les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la surface des cellules de neuroblastomes.
Pharmacodynamique
Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu'elles expriment le GD2 et qu'elles entraînent une cytotoxicité dépendante du complément (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d'induire la lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans un modèle de foie syngénique chez la souris.
La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l'induction d'une allodynie mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l'antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.
Efficacité clinique
L'efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d'un essai contrôlé randomisé comparant l'administration du dinutuximab bêta avec et sans l'IL-2 dans le traitement de première ligne des patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées sur des patients en rechute/réfractaires.
Patients en rechute/réfractaires
Dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d'un cycle de traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6 × 106 UI/m²/jour les jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle de traitement), suivis d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d'une étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.
Ces 98 patients souffraient majoritairement de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant (49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l'étude après une première ligne de traitement. La cohorte était composée de 61 patients de sexe masculin et de 37 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 26 ans (médiane: 5 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). La plupart des patients dont la maladie était récidivante ont participé à l'étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et la première rechute était d'environ 14 mois. Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au début de l'étude, 72 patients présentaient une maladie observable tandis qu'elle n'était pas détectable chez 26 patients.
Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients présentant des données analysables était de 36 % dans l'étude 1.
Tableau 1: Taux de survie sans événement et de survie globale

Patients en rechute et réfractaires – Randomisation IL-2
Dans l'étude 4 (étude de suivi de l'étude 2, phase II), 82 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours, avec de l'IL 2 par voie sous-cutanée (6×106 UI/m²/jour, administré les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle) (bras standard), tandis que 81 patients ont reçu 10 mg/m2/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours sans IL-2 (bras expérimental), pendant un cycle de traitement de 5 semaines, respectivement. Dans les deux groupes de traitement, le traitement par dinutuximab bêta ± IL-2 était suivi d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale (160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle).
Dans les deux bras, les patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire ou de neuroblastome récidivant. La cohorte était composée de 99 patients de sexe masculin et de 64 patients de sexe féminin, âgés de 1 à 20 ans (médiane: 5,7 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 95 patients présentaient des signes de la maladie (47 dans le bras expérimental et 48 dans le bras standard), tandis que 68 patients (34 dans chaque bras) ne présentaient aucun signe.
Le critère d'efficacité primaire de l'étude 4 était la survie sans événement, et le critère d'efficacité secondaire, la survie globale. L'objectif de l'étude était de prouver la supériorité du dinutuximab bêta par rapport au dinutuximab bêta avec IL-2 en cas d'erreur de type I de 20 %. Le rapport de risque (RR) pour la survie sans événement était de 1,07 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,74 à 1,42), ce qui a démontré l'absence de supériorité. Le RR pour la survie globale était de 1,21 (intervalle de 80 % des deux côtés, de 0,79 à 1,69). Cependant, l'interprétation est limitée du fait que les courbes de Kaplan Meier se croisent plusieurs fois.
Patients de première ligne ayant reçu une autogreffe de cellules souches
Dans l'étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l'étude après avoir reçu une chimiothérapie d'induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait ont été exclus. Une dose de 20 mg/m2/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et associée à de l'isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies que dans les études précédentes.
Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe masculin et 36 % de sexe féminin. L'âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d'une tumeur de stade 4, selon le classement de l'INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans 44 % des cas. Le critère d'efficacité principal était le taux de survie sans événement à 3 ans, et le critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie globale sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Taux de survie sans événement et de survie globale

Immunogénicité
Dans trois études cliniques, l'incidence du développement d'anticorps anti-médicament (AAM) était de 57,1 % (112/196) chez les patients. Ces patients étaient classés comme positifs pour les AAM sur la base d'au moins une réponse en AAM mesurable au cours du traitement. Une activité neutralisante des anticorps a été observée chez 63,5 % (54/85) des patients positifs pour les AAM dans deux études. Il a été observé une tendance globale à une diminution de la concentration du dinutuximab bêta avec l'augmentation du titre d'anticorps (titre faible, moyen et élevé). Chez 16,8 % des patients (33/196) ayant un titre d'AAM élevé, la diminution de la concentration du dinutuximab bêta a eu un effet sur la réponse pharmacodynamique. Il n'est pas possible sur la base des données disponibles de déterminer un lien quantitatif entre le titre d'AAM et l'effet sur l'efficacité.
Il n'a pas été observé de corrélations claires entre la réponse en AAM et certains effets indésirables pertinents.
Du point de vue de l'efficacité et de la sécurité, il n'existe pas de raison d'ajuster ou d'arrêter le traitement sur la base des réponses en AAM mesurées.