Données précliniques

Neurotoxicité
Des études chez le chien et le rat ont montré que des injections intramusculaires d'artéméther ont entraîné des lésions cérébrales. Les lésions observées principalement dans les noyaux du tronc cérébral ont compris chromatolyse, granulation cytoplasmique éosinophile, sphéroïdes, apoptose et neurones foncés. Des lésions ont été observées chez des rats ayant reçu 25 mg/kg d'artéméther pendant 7 ou 14 jours, ainsi que chez des chiens ayant reçu 20 mg/kg pendant 8 jours ou plus. Aucune lésion n'a cependant été observée après une administration plus courte du médicament ainsi qu'après une prise orale. L'AUC sur 24 heures estimée de l'artéméther après l'administration pendant sept jours de la dose sans effet observable (No-Observed-Effect-Level) (10 mg/kg/jour administrés par voie intramusculaire) est environ sept fois supérieure à l'AUC sur 24 heures estimée de l'artéméther chez l'être humain au 1er jour du schéma thérapeutique oral standard de trois jours; l'exposition orale diminue chez l'être humain dans les jours suivants, ce qui augmente la marge de sécurité (Margin of Exposure). Des chiens ayant reçu 143 mg/kg p.o. d'artéméther ont présenté un effet statistiquement mesurable sur le seuil d'audition à 20 dB.
Les expositions (AUC0–24h) de l'artéméther et du dihydroartéméther, un métabolite actif de même structure, ont été respectivement de 1294 et 2253 ng/ml le 1er jour, ce qui correspond globalement au double de l'exposition chez l'adulte (AUC0–24h = respectivement 1070 et 422 ng.h/ml). Les expositions des substances respectives ont baissé chez le chien à 52 et 363 ng/ml le 3e jour, tandis que les expositions chez l'être humain ont certes également baissé, mais étaient au 3e jour supérieures à celles chez le chien (respectivement de 640 et 1208 ng.h/ml pour l'artéméther et le dihydroartéméther). Les expositions chez les animaux ont été comparables (1er jour) ou inférieures (3e jour) aux expositions cliniques.
Mutagénicité
Aucun effet mutagène n'a été observé dans les tests in vitro et in vivo réalisés avec une association d'artéméther/luméfantrine (1:6). Dans le test du micronoyau, une myélotoxicité a été observée pour toutes les posologies étudiées (500, 1000 et de 2000 mg/kg), avec toutefois un rétablissement quasi-complet 48 h après l'administration de la dose.
Carcinogénicité
En raison de la brièveté du traitement, aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association artéméther/luméfantrine.
Toxicité pour la reproduction
Les études de toxicité pour la reproduction, menées avec une administration orale de l'association artéméther/luméfantrine chez le rat, ont montré une maternotoxicité et une perte post-implantatoire croissante à des doses ≥50 mg/kg (correspondant à environ 7 mg/kg d'artéméther). Chez le rat, l'association artéméther/luméfantrine n'a pas été embryotoxique à une dose de 25 mg/kg (correspondant à environ 3.6 mg/kg d'artéméther). Après l'administration orale de l'association artéméther/luméfantrine à des lapins, une maternotoxicité et une perte post-implantatoire accrue ont été observées à une dose de 175 mg/kg (correspondant à 25 mg/kg d'artéméther), tandis que la dose immédiatement inférieure de 105 mg/kg (correspondant à 15 mg/kg d'artéméther) n'a pas entraîné d'effets imputables au traitement.
On sait que l'artémisinine est embryotoxique chez l'animal. Des études de toxicité pour la reproduction réalisées chez le rat avec des dérivés de l'artémisinine ont montré une perte post-implantatoire accrue et une tératogénicité (une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) à une dose de 6 mg/kg d'artésunate et de 19.4 mg/kg d'artéméther. La dose de 3 mg/kg d'artéméther a été établie comme la dose non toxique chez le rat.
Chez le lapin, l'artéméther a provoqué une maternotoxicité et des pertes post-implantatoires accrues à une dose de 30 mg/kg, mais aucune maternotoxicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg. L'artésunate, un dérivé de l'artémisinine, a provoqué une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques chez le lapin, à la dose de 5 mg/kg, la plus faible dose utilisée.
La dose d'artéméther embryotoxique, de 20 mg/kg/jour chez le rat, produit une exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine similaire de celle chez l'être humain.
Fertilité
À des doses de 1000 mg/kg/jour de l'association artéméther/luméfantrine, une réduction de la fertilité est apparue et une modification de la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules ainsi qu'une embryotoxicité et d'autres effets sur la reproduction (diminution du nombre d'implantations et d'embryons viables, augmentation des pertes préimplantatoires) ont par ailleurs été observés. Une toxicité générale a été observée chez les animaux mâles et femelles à des doses ≥300 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (No-Adverse-Effect-Level) sur la fertilité a été de 300 mg/kg/jour. La signification de cette observation pour l'être humain est inconnue.
Études de toxicité chez des animaux juvéniles
Une étude spécifique d'évaluation de la neurotoxicité de l'artéméther chez des rats juvéniles a comporté l'administration orale de l'artéméther pendant quatre intervalles posologiques différents à des doses de 30 ou 80 mg/kg/jour aux jours 7 à 13 du post-partum, ainsi qu'à des doses de 30 ou 120 mg/kg/jour aux jours 14 à 21, 22 à 28 ou 29 à 36 du post-partum. La mortalité, les signes cliniques et les modifications des paramètres du poids corporel ont été les effets plus marquants pendant les deux premiers intervalles posologiques. Malgré la toxicité systémique observée, aucun effet de l'artéméther sur les tests fonctionnels réalisés n'a été observé et il n'y a eu aucun indice d'un effet neurotoxique direct de l'artéméther administré par voie orale sur le cerveau des rats juvéniles.
Des études chez des rats juvéniles indiquent que les animaux très jeunes (âgés de 7 à 21 jours) sont plus sensibles à l'artéméther que les animaux adultes. Chez les animaux légèrement plus âgés (âgés de 3 à 5 semaines), il n'y a aucune différence de sensibilité après une administration d'artéméther/luméfantrine pendant 13 semaines.
Pharmacologie cardiovasculaire
Les études de toxicité menées chez le chien ont livré des indices d'un allongement de l'intervalle QTc seulement à partir de doses pour lesquelles les expositions ne sont pas beaucoup plus élevées que celles observées lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme (≥600 mg/kg/j d'artéméther) (intervalle de sécurité de 1.3–2.2 fois pour l'artéméther lorsque la Cmax a été calculée de manière indépendante).
Lors d'un examen in vitro de canaux hERG qui étaient exprimés en permanence par une lignée cellulaire HEK293, la luméfantrine et son métabolite principal, la desbutyl-luméfantrine, ont montré un certain potentiel inhibiteur d'un canal ionique responsable de la repolarisation cardiaque. Ce potentiel était toutefois plus faible que celui des autres substances médicamenteuses antipaludiques. En comparant les valeurs IC50 estimées, on obtient l'ordre de la puissance de blocage des canaux hERG qui suit: halofantrine (IC50 = 0.04 micromolaire) > chloroquine (2.5 micromolaire) > méfloquine (2.6 micromolaire) > desbutyl-luméfantrine (5.5 micromolaire) > luméfantrine (8.1 micromolaire). Des études supplémentaires ont été réalisées afin d'évaluer les effets de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, sur le courant hERG. Aux concentrations provoquant une inhibition significative, les marges de sécurité de l'artéméther et de la dihydroartémisinine ont été supérieures à 100 lors d'une estimation à l'aide de la concentration thérapeutique globale pour la Cmax, ou supérieures à 1000 lors d'une estimation à l'aide de la Cmax libre calculée. Sur la base des données non cliniques disponibles, il convient de ne pas négliger le potentiel d'allongements du QTc chez l'être humain.