PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains volontaires et les patients infectés par le VIH. La variabilité de la pharmacocinétique est modérée. Dans des études de phase I chez des volontaires sains, la variabilité inter-individuelle (CVb%) de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau se situait entre 26% et 34% chez les sujets sains et entre 28% et 56% chez les sujets infectés par le VIH-1. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Tableau 11: Paramètres pharmacocinétiques suite à une prise orale une fois par jour de cabotégravir chez des participants adultes
Phase d'administrati Schéma posologique Moyenne géométrique
on (5e/95e centile)a
ASC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau b(µg/ml)
Instauration par 30 mg une fois par 145 (93,5; 224) 8,0 (5,3; 11,9) 4,6 (2,8; 7,5)
voie oralec jour
a Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont basées sur des évaluations individuelles post-hoc à partir de modèles pharmacocinétiques de population pour le schéma de traitement par voie orale ainsi que pour le schéma de traitement mensuel initial (dans les études FLAIR et ATLAS) ou le schéma de traitement avec une administration tous les deux mois (dans l'étude ATLAS-2M).
b tau désigne les intervalles d'administration suivants: 24 heures pour l'administration par voie orale et 1 mois pour l'administration mensuelle (ou 2 mois pour l'administration tous les deux mois) des injections intramusculaires de suspension injectable à libération prolongée du principe actif.
c Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d'instauration par voie orale représentent l'état d'équilibre.
Absorption
Le cabotégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 3 heures après la prise sous forme de comprimés. La linéarité de la pharmacocinétique du cabotégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Après administration orale de 5 mg à 60 mg sous forme de comprimés, le cabotégravir a présenté une pharmacocinétique proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) est atteint en 7 jours après administration du cabotégravir une fois par jour.
Le cabotégravir peut être pris au cours ou en dehors des repas, la prise d'aliments augmentant le degré d'absorption. La biodisponibilité du cabotégravir ne dépend pas de la teneur en graisses du repas: des repas riches en graisses augmentent l'ASC (0-∞) et la Cmax de 14% chacune par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
La biodisponibilité absolue du cabotégravir n'a pas été déterminée.
Distribution
D'après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (à env. >99%) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l'administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent moyen de distribution (Vz/F) du cabotégravir dans le plasma était de 12,3 l. Chez l'être humain, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 l et 2,43 l. Ces estimations des volumes de distribution, et l'hypothèse selon laquelle la valeur de F serait élevée semblent indiquer qu'une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.
Le cabotégravir est décelable dans les voies génitales féminines et masculines. Après injection intramusculaire unique de 400 mg de cabotégravir, les rapports de concentration médians entre les tissus cervicaux ou vaginaux et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 lorsqu'ils étaient mesurés 4, 8 et 12 semaines après l'administration; cette valeur était ≤0,08 pour le rapport de concentration médian entre les tissus rectaux et le plasma.
Le cabotégravir est décelable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH et traités par des injections de cabotégravir et de rilpivirine, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [valeur médiane] (n = 16) à l'état d'équilibre (après administration mensuelle ou tous les 2 mois) était de 0,003 (intervalle: de 0,002 à 0,004) une semaine après l'injection de cabotégravir. Après atteinte de concentrations thérapeutiques de cabotégravir dans le LCR, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le LCR (n = 16) étaient <50 copies/ml chez 16 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 15 patients (94%). Au même moment, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le plasma (n = 18) étaient <50 copies/ml chez 18 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 12 patients (66,7%).
Métabolisme
Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après administration orale, le cabotégravir est principalement éliminé par métabolisation chez l'être humain; l'élimination rénale du principe actif inchangé est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore dans quelle mesure cela est dû à la non-absorption du principe actif ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le métabolite glucuronoconjugué était également présent dans certains échantillons, mais pas dans tous. Vingt-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés dans l'urine, principalement sous la forme d'un glucuronoconjugué (75% de la substance radioactive retrouvée dans l'urine; 20% de la dose totale).
Élimination
D'après des analyses pharmacocinétiques de population, le cabotégravir administré par voie orale à des sujets sains a une demi-vie terminale moyenne de 41 h et une clairance apparente (CL/F) de 0,21 l par heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
Groupe ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au cabotégravir. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.
IMC
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'IMC sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction de l'IMC n'est nécessaire (voir "Efficacité clinique" ).
Patients co-infectés par le VHB ou le VHC
On ne dispose que de données très limitées sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHC. Aucune donnée n'est disponible sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHB.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et les personnes appariées ayant une fonction hépatique normale. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). L'effet de troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≥15 à <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'âge sur l'exposition au cabotégravir.
Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les personnes de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune différence cliniquement significative pour ce qui est de l'exposition entre les participants adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) et les participants adultes, infectés ou non par le VIH-1, au programme de développement du cabotégravir. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire pour les adolescents pesant ≥35 kg.
Tableau 12: Paramètres pharmacocinétiques suite à l'administration de cabotégravir par voie orale une fois par jour chez des participants adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans (≥35 kg)
Phase d'administrati Schéma posologique Moyenne géométrique
on (5e/95e centile)a
ASC(0-tau)b(µg•h/ml) Cmax(µg/ml) Ctau b(µg/ml)
Instauration par 30 mg une fois par 203 (136; 320) 11 (7,4; 16,6) 6,4 (4,2; 10,5)
voie oralec jour
a Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont basées sur des estimations individuelles post-hoc à partir de modèles pharmacocinétiques de population chez une population d'adolescents infectés par le VIH-1 (n=147) pesant entre 35,2 et 98,5 kg ainsi qu'une population d'adolescents non infectés par le VIH-1 (n=62) pesant entre 39,9 et 167 kg.
b tau désigne l'intervalle d'administration: 24 heures pour l'administration par voie orale.
c Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du traitement d'instauration par voie orale représentent l'état d'équilibre.
Polymorphismes génétiques
Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH, l'ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir à l'état d'équilibre des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l'UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir ont été multipliées par un facteur 1,2 après administration de cabotégravir injectable versus 1,38 en moyenne après administration de la forme orale. Ceci concorde avec l'augmentation d'un facteur 1,3 à 1,5 en moyenne de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau à l'état d'équilibre du cabotégravir, mesurée à la fois chez les personnes saines et les personnes infectées par le VIH après administration de la forme orale. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les polymorphismes de l'UGT1A9 n'étaient pas associés à des divergences des propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes présentant des polymorphismes de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9.
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