CompositionPrincipes actifs
Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate
Excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460(i))
Crospovidone de type B (E1202)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Talc (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéComprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient de l’avatrombopag maléate équivalent à 20 mg d’avatrombopag.
Indications/Possibilités d’emploiDoptelet est indiqué dans le traitement de la thrombocytopénie sévère chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique pour lesquels une procédure invasive est programmée.
Doptelet est indiqué dans le traitement de la thrombopénie immunitaire (TPI) chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies. Doptelet doit être pris à heure fixe (le matin ou le soir, par exemple), pendant un repas, y compris lorsque la dose est prise moins d’une fois par jour.
Maladie hépatique chronique
Il convient de procéder à une numération plaquettaire avant l’administration de Doptelet ainsi que le jour de la procédure afin d’assurer une augmentation adéquate des plaquettes et d’exclure une augmentation anormalement élevée et inattendue des plaquettes dans les populations de patients spécifiées aux rubriques "Mises en garde et précautions" et "Interactions" .
Posologie usuelle
La dose journalière recommandée d’avatrombopag dépend de la numération plaquettaire du patient (voir Tableau 1). L’administration du médicament doit débuter 10 à 13 jours avant la procédure programmée. Le patient subira la procédure 5 à 8 jours après la dernière dose d’avatrombopag.
Tableau 1 : Dose journalière recommandée d’avatrombopag
Numération plaquettaire (× 109/l) Une dose par jour Durée du traitement
< 40 60 mg (trois comprimés de 20 mg) 5 jours
≥ 40 à < 50 40 mg (deux comprimés de 20 mg) 5 jours
Durée du traitement
En raison du manque d’informations disponibles, il n’est pas recommandé de prendre de l’avatrombopag pendant plus de 5 jours.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
Thrombopénie immunitaire chronique
Il convient d’utiliser la plus faible dose de Doptelet permettant d’obtenir et de maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 × 109/l qui est nécessaire pour réduire le risque d’hémorragie. Ne pas utiliser l’avatrombopag pour normaliser la numération plaquettaire. Dans les études cliniques, les numérations plaquettaires ont généralement augmenté dans la semaine qui a suivi l’instauration de l’avatrombopag et ont diminué 1 à 2 semaines après son arrêt.
Schéma posologique initial
La dose initiale recommandée de Doptelet est de 20 mg (1 comprimé) une fois par jour, pendant un repas. Pour les patients prenant des inducteurs doubles modérés ou forts ou des inhibiteurs doubles modérés ou forts du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou des inhibiteurs modérés ou forts du CYP2C9, la dose initiale doit être ajustée (voir tableau 4 et rubrique "Interactions" ).
Surveillance et adaptation posologique
Après l’instauration du traitement, il convient de mesurer la numération plaquettaire au moins une fois par semaine jusqu’à l’obtention d’un taux stable ≥ 50 × 109/l et ≤ 150 × 109/l. Une surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée deux fois par semaine durant les premières semaines du traitement chez les patients qui reçoivent de l’avatrombopag uniquement une ou deux fois par semaine. Une surveillance deux fois par semaine doit également être réalisée après les adaptations de la posologie effectuées au cours du traitement.
En raison du risque potentiel d’élévation de la numération plaquettaire au delà de 400 × 109/l durant les premières semaines du traitement, les signes et symptômes de thrombocytose devront être étroitement surveillés chez les patients. Dès lors que la numération plaquettaire est stable, elle devra être contrôlée au moins une fois par mois. Après l’arrêt de l’avatrombopag, la numération plaquettaire devra être mesurée une fois par semaine pendant au moins 4 semaines.
Les adaptations posologiques (voir le tableau 2 et le tableau 3) reposent sur la réponse de la numération plaquettaire. Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg (2 comprimés pelliculés).
Tableau 2 : Adaptations posologiques de l’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Numération plaquetta Adaptation posologique ou mesure à prendre
ire (× 109/l)
< 50 après au moins -Augmenter d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. -Attendre 2
2 semaines de semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute
traitement par adaptation posologique supplémentaire.
Doptelet
> 150 et ≤ 250 -Diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. -Attendre 2
semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute
adaptation posologique supplémentaire.
> 250 -Arrêter Doptelet. -Augmenter la surveillance des plaquettes à deux fois par
semaine. -Lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 × 109/l,
diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3 et réinstaurer
le traitement.
< 50 après 4 semaine -Arrêter Doptelet.
s de Doptelet à 40
mg une fois par jour
> 250 après 2 -Arrêter Doptelet.
semaines de Doptelet
à 20 mg une fois
par semaine
Tableau 3 : Paliers de dose de l’avatrombopag pour l’adaptation de la posologie chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Dose≠ Palier de dose
40 mg une fois par jour 6
40 mg trois fois par semaine ET 20 mg les quatre autres jours de la semaine 5
20 mg une fois par jour* 4
20 mg trois fois par semaine 3
20 mg deux fois par semaine OU 40 mg une fois par semaine 2
20 mg une fois par semaine 1
* Schéma posologique initial pour tous les patients hormis ceux prenant des doubles inducteurs modérés ou puissants, ou des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (voir tableau 4 et rubrique " Interactions " ).
≠ Les patients prenant l’avatrombopag moins d’une fois par jour doivent prendre le médicament de manière identique d’une semaine sur l’autre.
Palier de dose 3 : Trois jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi, mercredi et vendredi.
Palier de dose 2 : Deux jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi et vendredi.
Palier de dose 1 : Le même jour chaque semaine ; par exemple, le lundi.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
L’avatrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments contre la TPI. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsque l’avatrombopag est associé à d’autres médicaments pour le traitement de la TPI primaire afin de s’assurer qu’elle reste dans l’intervalle recommandé et de déterminer si la dose de l’un de ces médicaments doit être réduite.
Arrêt du traitement
Il convient d’arrêter l’avatrombopag si la numération plaquettaire n’augmente pas à ≥ 50 × 109/l après 4 semaines de traitement à la dose maximale de 40 mg une fois par jour. Il convient d’arrêter Doptelet si la numération plaquettaire est supérieure à 250 × 109/l après 2 semaines de traitement à 20 mg une fois par semaine.
Dose recommandée en cas de prise concomitante de doubles inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul, chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Les doses initiales recommandées d’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique qui reçoivent des médicaments concomitants sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Dose initiale recommandée Doptelet pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique selon les médicaments pris en concomitance
Médicaments concomitants Dose initiale recommandé
e
Doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du 20 mg (1 comprimé)
CYP2C9 seul (fluconazole, par exemple) trois fois par semaine
Doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du 40 mg (2 comprimés) une
CYP2C9 seul (rifampicine, enzalutamide, par exemple) fois par jour
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’avatrombopag n’étant pas excrété par voie rénale, aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. L’avatrombopag n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) à modérée (classe B de Child Pugh).
Les informations disponibles étant limitées, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh, score MELD > 24) n’ont pas été établies (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Aucune adaptation posologique n’est à prévoir chez ces patients. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Comorbidités
Les informations disponibles étant limitées voire inexistantes, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag n’ont pas été établies chez les patients adultes atteints de TPI chronique et d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite C (VHC), ni chez les patients atteints d’une autre maladie connue de type lupus érythémateux disséminé, hépatite aiguë, hépatite chronique active, cirrhose, syndrome lymphoprolifératif, syndromes myéloprolifératifs, leucémie, myélodysplasie (SMD), affection maligne concomitante et maladie cardiovasculaire significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV, fibrillation auriculaire, ou après un pontage coronarien ou une pose de stent).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction
L’exposition à l’avatrombopag peut être accrue chez les patients présentant des polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3 associés à une perte de fonction. Les sujets sains (n = 2) porteurs homozygotes de ces mutations (métaboliseurs lents) ont présenté une exposition 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage.
Mode d’administration
Doptelet est destiné à une administration par voie orale et les comprimés doivent être pris pendant le repas (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active avatrombopag ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautionsÉvénements thrombotiques/thromboemboliques
Il a été établi que les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique sont exposés à un risque accru d’événements thromboemboliques. Une hausse de la fréquence de thrombose de la veine porte a été rapportée chez des patients souffrant d’une maladie hépatique chronique avec une numération plaquettaire > 200 × 109/l qui recevaient un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques (artériels ou veineux) sont survenus chez 7 % (9/128) des patients traités par l’avatrombopag (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (comme par ex., mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), des facteurs de risque héréditaires (comme par ex., le syndrome des anti-phospholipides), un âge avancé, chez les patients qui ont été immobilisés de manière prolongée, qui présentent des tumeurs malignes, qui utilisent des contraceptifs ou un traitement hormonal substitutif, après une chirurgie/un trauma, chez les patients obèses ou qui fument. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
Allongement de l’intervalle QTc avec des médicaments concomitants
Une étude approfondie du QT a évalué les effets d'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag sur l'intervalle QTc. Les résultats ont confirmé qu'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag n'avait aucun effet sur l'intervalle QTc. À des niveaux d’exposition similaires à ceux atteints aux doses de 40 mg et 60 mg, Doptelet n’a pas allongé l’intervalle QT dans une proportion qui puisse être pertinente sur le plan clinique. D’après l’analyse des données combinées issues des essais cliniques menés chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, il ne devrait pas y avoir d’allongement de l’intervalle QTc moyen > 20 ms à la dose thérapeutique recommandée la plus élevée. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence lorsque Doptelet est administré en concomitance avec des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, ou avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, car ces médicaments peuvent accroître l’exposition à l’avatrombopag. La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction car ceux-ci pourraient augmenter l’exposition à l’avatrombopag.
Réapparition de la thrombopénie et des hémorragies après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag chez les patients atteints de TPI. Après l’arrêt de l’avatrombopag, les numérations plaquettaires reviennent aux niveaux d’origine dans les 2 semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque hémorragique et, dans certains cas, peut entraîner des saignements. Le risque hémorragique est accru si le traitement par l’avatrombopag est arrêté alors que le patient prend des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute diminution de la numération plaquettaire et faire l’objet d’une prise en charge médicale visant à éviter des hémorragies à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag. Si le traitement par l’avatrombopag est arrêté, il est recommandé de réinstaurer le traitement de la TPI conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. La prise en charge médicale peut également comprendre d’autres mesures telles que l’arrêt du traitement anticoagulant et/ou antiplaquettaire, la réversion de l’anticoagulation ou un apport de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L’augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la thrombopoïétine (TPO), qui entraîne une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être évoquée sur la base de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques morphologiques sur frottis sanguin périphérique et d’effectuer une numération-formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par l’avatrombopag.
Si une perte d’efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin périphérique du patient, l’administration de l’avatrombopag doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. Une comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin périphérique observé chez le patient est anormal, le médecin devra étudier les options cliniques qui s’offrent à lui, notamment envisager la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, et réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par l’avatrombopag et des autres options thérapeutiques pour la TPI.
Progression d’un syndrome myélodysplasique (SMD) existant
L’efficacité et la sécurité de Doptelet n’ont pas été établies dans le cadre du traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Doptelet ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD en dehors des études cliniques.
En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde.
Le diagnostic de TPI chez les patients adultes et les patients âgés doit avoir été confirmé par l’exclusion de toutes les autres affections cliniques se manifestant par une thrombopénie. En particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui présentent des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques.
Insuffisance hépatique sévère
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C Child Pugh, score MELD > 24) sont limitées. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez ces patients uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère doivent bénéficier d’un accompagnement conforme à la pratique clinique, sous la forme d’une surveillance étroite des signes précoces d’aggravation ou de nouvelle apparition d’une encéphalopathie hépatique, d’ascites ou d’une tendance thrombotique ou hémorragique lors du suivi des examens de la fonction hépatique, des examens d’évaluation de la coagulation et des examens d’imagerie du système porte le cas échéant.
Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique de classe C sur l’échelle de Child Pugh traités par l’avatrombopag avant une procédure invasive, des analyses biologiques devront être réalisées le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes.
Utilisation chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique subissant des procédures invasives
L’objectif du traitement par Doptelet est d’augmenter les taux de plaquettes. Même si le profil bénéfice risque associé aux procédures non spécifiquement incluses dans les études cliniques est probablement similaire, l’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag n’ont pas été établies dans les chirurgies lourdes telles que la laparotomie, la thoracotomie, la chirurgie à cœur ouvert, la craniotomie ou l’excision d’organes.
Reprise du traitement pour les patients atteints de maladie hépatique chronique et soumis à des procédures invasives
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez des patients ayant déjà pris de l’avatrombopag sont limitées.
Co administration avec des produits à base d’interféron
Les produits à base d’interféron étant connus pour diminuer les taux de plaquettes, cette diminution doit être prise en compte lors de la co administration d’avatrombopag et de produits à base d’interféron.
Lactose
Les patients souffrant de troubles héréditaires rares d’intolérance au lactose, de déficit en lactase total ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsIn vitro, l’avatrombopag n’inhibe pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP3A, n’induit pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C et le CYP3A, et induit faiblement le CYP2C8 et le CYP2A.
In vitro, l’avatrombopag inhibe le transporteur d'anion organique (OAT) 1 et 3 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) mais pas le polypeptide du transporteur d’anion organique (OATP) 1B1 et 1B3 et le transporteur de cation organique (OCT) 2.
L’avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la P glycoprotéine (P gp) (voir tableau 7). L’avatrombopag n’est pas un substrat pour l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1 et l’OAT3.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’avatrombopag
Le tableau 5 montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques avec/sans utilisation concomitante d'autres médicaments, chacun avec un intervalle de confiance (IC) de 90%. Chez les patients présentant une thrombocytopénie due à une maladie hépatique chronique, aucun médicament concomitant n'est contre-indiqué et aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Tableau 5 : Interactions avec d’autres médicaments: variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence d’un médicament administré concomitamment
Médicament co-administ Rapport des moyennes Recommandation pour
ré géométriques [IC à 90 %] l'utilisation
de la PK de l’avatrombopag concomitante dans
avec/sans médicament co- le traitement des
administré (aucun effet = patients atteints
1,00) de PTI
ASC0-inf Cmax
Puissant inhibiteur
du CYP3A
Itraconazole (200 mg 1,37 (1,10 ; 1,72) 1,07 (0,86 ; 1,35) Pas d'ajustement de la
bid pendant 1 jour, dose
200 mg qd pendant 15
jours) Avatrombopag
(20 mg en dose unique)
Inhibiteur modéré du
CYP3A4/5 et du CYP2C9
Fluconazole (400 mg 2,16 (1,71 ; 2,72) 1,17 (0,96 ; 1,42) Ajustement de la dose
qd pendant 16 jours) initiale nécessaire en
Avatrombopag (20 mg cas de double inhibitio
en dose unique) n du CYP2C9 et du
CYP3A4/5 (voir tableau
4).
Inducteur modéré du
CYP2C9 et puissant du
CYP3A4/5
Rifampine (600 mg qd 0,57 (0,47 ; 0,62) 1,04 (0,88 ; 1,23) Ajustement de la dose
pendant 16 jours) initiale nécessaire en
Avatrombopag (20 mg cas d'inducteur double
en dose unique) du CYP2C9 et du
CYP3A4/5 (voir tableau
4)
Inhibiteur de la P-gp
Cyclosporine (400 mg 0,83 (0,65 ; 1,04) 0,66 (0,54 ; 0,82) Pas d'ajustement de la
en dose unique) dose
Avatrombopag (20 mg
en dose unique)
Inhibiteur modéré de
la P-gp et du CYP3A
Vérapamil (240 mg qd 1,61 (1,21 ; 2,15) 1,26 (0,96 ; 1,66) Pas d'ajustement de la
pendant 11 jours) dose
Avatrombopag (20 mg
en dose unique)
Inhibiteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante d’avatrombopag et de doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, fluconazole par exemple, augmente l’exposition à l’avatrombopag. En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une augmentation de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inducteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante de doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, rifampicine enzalutamide par exemple, réduit l’exposition à l’avatrombopag et peut diminuer l’effet sur la numération plaquettaire (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une diminution de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inhibiteur de la P gp
L’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs de la P gp a entraîné des altérations de l’exposition qui n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Maladie hépatique chronique
L’augmentation de l’exposition à l’avatrombopag ne devrait pas avoir d’effet important sur le plan clinique sur la numération plaquettaire en raison de la durée de traitement de 5 jours ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est recommandée. Néanmoins, des analyses biologiques devront être réalisées chez ces patients le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
Thrombopénie immunitaire chronique
Il convient de réduire la posologie initiale de l’avatrombopag lorsqu’il est utilisé en concomitance avec un double inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir le tableau 4 et la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Une réduction de la posologie initiale devra également être envisagée chez les patients recevant un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9. Chez les patients qui commencent un traitement par des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYPC29, alors qu’ils sont sous avatrombopag, il convient de surveiller la numération plaquettaire et d’adapter la dose d’avatrombopag si nécessaire (voir le tableau 2, le tableau 3 et la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
Médicaments pour le traitement de la TPI
Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement de la TPI en association avec l’avatrombopag comprenaient des corticostéroïdes, le danazol, la dapsone et des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). La numération plaquettaire doit être surveillée en cas d’association de l’avatrombopag avec d’autres médicaments pour le traitement de la TPI afin de s’assurer que la numération plaquettaire reste dans l’intervalle recommandé.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Doptelet n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n’y a pas de données cliniques sur la présence d’avatrombopag dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. On ne sait pas si l’avatrombopag ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De l’avatrombopag a été détecté dans le lait de rats femelles allaitantes (voir rubrique "Données précliniques" ). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Il faudra décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Doptelet. Il faut tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’effet de l’avatrombopag sur la fertilité humaine n’a pas été établi et un risque ne peut être exclu. Dans les études effectuées chez l’animal, l’avatrombopag n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDoptelet n’a aucune influence ou un influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Maladie hépatique chronique
La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans deux essais randomisés menés en double aveugle et contrôlés par placebo, études 1 et étude 2, dans lesquels 430 patients souffrant d’une maladie hépatique chronique et d’une thrombocytopénie ont reçu de l’avatrombopag (n = 274) ou un placebo (n = 156) ; les essais impliquaient une évaluation post dose de la sécurité.
Thrombopénie immunitaire chronique
La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans trois essais contrôlés et un essai non contrôlé ayant inclus 161 patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique. Les données de sécurité combinées issues de ces quatre essais portent sur 128 patients qui ont été exposés à l’avatrombopag pendant une durée médiane de 29 semaines.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Population d’étude présentant une maladie hépatique chronique
Classe de système d’organe Fréquent Peu fréquent Fréquence indétermin
(Terminologie MedDRA*) ée
Affections hématologiques et du Anémie
système lymphatique
Affections du système immunitaire Hypersensibilité
Affections vasculaires Thrombose de la
veine porte
Affections musculo-squelettiques Douleurs osseuses
et systémiques Myalgie
Troubles généraux et anomalies Fatigue (> 3%) Fièvre
au site d'administration
*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Population d’étude présentant une thrombopénie immunitaire chronique
Classe de système Fréquence Effet indésirable
d’organe (Terminolog
ie MedDRA*)
Infections et Occasionnel Furoncle, thrombophlébite septique,
infestations infection des voies respiratoires
supérieures
Tumeurs bénignes, Occasionnel Myélofibrose
malignes et non
précisées (incl
kystes et polypes)
Affections hématolog Fréquent Thrombopénie, anémie, splénomégalie
iques et du système
lymphatique
Occasionnel Leucocytose
Affections du Fréquence indéterminée Hypersensibilité
système immunitaire
Troubles du métaboli Fréquent Hyperlipidémie, appétit diminué
sme et de la nutriti
on
Occasionnel Déshydratation, hypertriglycéridémie,
appétit augmenté, déficience en fer
Affections psychiatr Occasionnel Sautes d’humeur
iques
Affections du Très fréquent Céphalées (>10%)
système nerveux
Fréquent Sensations vertigineuses, gêne de la
tête, migraine, paresthésies
Occasionnel Accident cérébrovasculaire, trouble
cognitif, dysgueusie, hypoesthésie,
trouble sensoriel, accident
ischémique transitoire
Affections oculaires Occasionnel Sensation anormale dans l’œil,
irritation oculaire, prurit oculaire,
gonflement oculaire, augmentation de
la sécrétion lacrymale, gêne
oculaire, photophobie, occlusion de
l’artère rétinienne, vision trouble,
défauts visuels
Affections de Occasionnel Douleur auriculaire, hyperacousie
l’oreille et du (sensibilité au bruit)
labyrinthe
Affections cardiaque Occasionnel Infarctus du myocarde
s
Affections vasculair Fréquent Hypertension
es
Occasionnel Thrombose veineuse profonde,
thrombose de la veine jugulaire,
vasoconstriction
Affections respirato Fréquent Épistaxis (saignement de nez), dyspnée
ires, thoraciques
et médiastinales
Occasionnel Hémoptysie, congestion nasale,
embolie pulmonaire
Affections gastro-in Fréquent Nausées, diarrhée, vomissement,
testinales douleur abdominale haute, flatulences
Occasionnel Gêne abdominale, distension
abdominale, douleur abdominale basse,
varices anorectales, constipation,
éructation, reflux gastro-œsophagien,
glossodynie, hémorroïdes, paresthésie
orale, langue gonflée, trouble de la
langue
Affections hépatobil Occasionnel Thrombose de la veine porte
iaires
Affections de la Fréquent Rash, acné, pétéchies, prurit
peau et du tissu
sous-cutané
Occasionnel Alopécie, sécheresse cutanée,
ecchymose, hyperhidrose, trouble
pigmentaire, rash prurigineux,
hémorragie cutanée, irritation cutanée
Affections musculo-s Fréquent Arthralgie, dorsalgie, extrémités
quelettiques et douloureuses, myalgie, douleur
systémiques musculosquelettique
Occasionnel Arthropathie, gêne dans un membre,
contractures musculaires, faiblesse
musculaire, douleur musculosquelettiqu
e du thorax
Affections du rein Occasionnel Hématurie
et des voies urinair
es
Affections des Occasionnel Ménorragie, douleur du mamelon
organes de reproduct
ion et du sein
Troubles généraux Très fréquent Fatigue
et anomalies au
site d’administratio
n
Fréquent Asthénie
Occasionnel Gêne thoracique, faim, douleur,
gonflement périphérique
Investigations Fréquent Glucose sanguin augmenté, numération
plaquettaire augmentée, glucose
sanguin diminué, triglycérides
sanguins augmentés, lactate
déshydrogénase sanguine augmentée,
numération plaquettaire diminuée,
alanine aminotransférase augmentée,
gastrine sanguine augmentée
Occasionnel Aspartate aminotransférase augmentée,
pression artérielle augmentée,
fréquence cardiaque irrégulière,
enzyme hépatique augmentée
*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Description d’effets indésirables spécifiques
Événements thromboemboliques
Dans les deux essais cliniques menés chez des patients souffrant d’une thrombocytopénie et d’une maladie hépatique chronique, un événement de thrombose de la veine porte lié au traitement a été observé chez un patient (n = 1/274 patients qui avaient reçu l’avatrombopag) ; ce cas a été rapporté 14 jours après la fin du traitement par Doptelet. Cet effet indésirable a été évalué comme non grave.
Dans les quatre essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques ont été observés chez 7 % (9/128) des patients. Le seul événement thromboembolique qui a été observé chez plus d’un patient a été l’accident cérébrovasculaire, qui est survenu chez 1,6 % (2/128) des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Dans les 4 essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des diminutions transitoires de la numération plaquettaire à des niveaux inférieurs à ceux mesurés à l’inclusion ont été observés après l’arrêt du traitement chez 8,6 % (11/128) des patients traités par l’avatrombopag.
Réactions d’hypersensibilité
Réactions d’hypersensibilité incluant prurit, rash, gonflement du visage et gonflement de la langue.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec l’avatrombopag. En cas de surdosage avéré ou suspecté, le traitement par Doptelet devra être interrompu et les plaquettes étroitement surveillées car l’augmentation de la numération plaquettaire induite par l’avatrombopag dépend de la dose administrée.
Propriétés/EffetsCode ATC
B02BX08
Mécanisme d’action
L’avatrombopag est une petite molécule agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO), active par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse, stimulant ainsi la production de plaquettes. Lors de sa liaison aux récepteurs de la TPO, l’avatrombopag n’entre pas en compétition avec la TPO et exerce un effet additif à celui de la TPO sur la production de plaquettes. Une augmentation du nombre de plaquettes a été observée dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement. L'effet de pic a été observé après 10 à 13 jours. Après le traitement, le nombre de plaquettes a diminué progressivement et est revenu à des valeurs proches de la valeur initiale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Études menées dans le cadre d’une maladie hépatique chronique
L’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag dans le traitement de patients adultes présentant une maladie hépatique chronique et une numération plaquettaire
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