Propriétés/EffetsCode ATC
D03BA03
Classe pharmacothérapeutique : préparations pour le traitement des plaies et ulcères, enzymes protéolytiques.
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne est un agent de débridement appliqué localement pour retirer les escarres des brûlures du 2e degré et du 3e degré.
Le mélange d’enzymes contenu dans NexoBrid dissout les escarres de brûlures. Les composants spécifiques à l’origine de cet effet n’ont pas été identifiés. Le composant principal est la bromélaïne issue de la tige d'ananas.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’emploi de NexoBrid pour le débridement des brûlures cutanées thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale ont été évaluées lors de 3 études pivotales de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées (MW2010, MW2004 et MW2012) .
Etude DETECT (MW2010) – Phase 3b
Il s’agissait d’une étude randomisée, contrôlée avec évaluateur en aveugle comprenant trois groupes et comparant NexoBrid, le traitement de référence (TdR) et un gel excipient (placebo) chez des sujets adultes hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 3 à 30% de la surface corporelle totale (SCT) sans dépasser 30% de la SCT.
Au total, 175 patients ont été randomisés (population intention de traiter) selon un ratio 3 :3 :1 (NexoBrid : TdR : gel excipient), et 169 patients ont reçu un traitement. Les patients du groupe TdR étaient traités par un TdR chirurgical et/ou non chirurgical, à la discrétion de l’investigateur.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des plaies étaient généralement comparables dans tous les groupes. L’âge des patients était compris entre 18 et 75 ans dans le groupe traité par NexoBrid, 18 à 72 ans dans le groupe TdR et 18 à 70 ans dans le groupe gel excipient. L’âge moyen dans les 3 groupes était de 41 ans, et le pourcentage de patients masculins était de 65% dans le groupe NexoBrid, 79% dans le groupe TdR et 60% dans le groupe placebo. La plaie cible (PC) correspondait à la surface de la brûlure à traiter (élimination de l’escarre) avec NexoBrid, le TdR, ou le placebo. Le pourcentage moyen de la SCT des PCs était de 6,28% pour les patients du groupe NexoBrid, de 5,91% pour le groupe TdR et de 6,53% pour le group gel excipient (moyenne de 1,7 PCs par sujet).
Le critère d’évaluation primaire était l’incidence d’élimination complète (> 95%) de l’escarre avec NexoBrid comparée au gel excipient. Les critères d’évaluation secondaires comparant NexoBrid au traitement de référence comprenaient le laps de temps pour obtenir une élimination complète des escarres, l’incidence de l’excision chirurgicale et la perte de sang liée au débridement. Le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie, l’aspect esthétique et fonctionnel à long terme mesuré au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) après 12 mois étaient des paramètres de sécurité d’emploi.
Les résultats de l’étude montrent que l’incidence d’élimination complète de l’escarre a été significativement plus élevée dans le groupe NexoBrid que dans le groupe gel excipient.
Incidence d’élimination complète de l’escarre (étude DETECT)
NexoBrid (ER/N) Gel excipient (ER/N) Valeur de p
Incidence d’élimination complète de l’escarre 93,3% 70/75 4,0% (1/25) p < 0,0001
ER= élimination des escarres
Comparé au traitement de référence, NexoBrid a entraîné des réductions statistiquement significatives de la proportion de patients ayant besoin de chirurgie pour éliminer l’escarre (excision tangentielle/mineure/avulsion/Versajet et/ou dermabrasion), du temps médian pour l’élimination complète de l’escarre, et de la perte de sang liée à l’élimination de l’escarre (voir tableau ci-dessous).
Incidence de l’excision chirurgicale de l’escarre, temps pour l’élimination complète des escarres, et perte de sang (étude DETECT)
NexoBrid (N=75) TdR (N=75) Valeur de p
Incidence de l’excision 4,0% (3) 72,0% (54) p < 0,0001
chirurgical de l’escarre (nombre
de sujets)
Temps median pour l’élimination 1,0 jour 3,8 jour p < 0,0001
complete de l’escarre
Perte de sang liée à l’élimination 14,2 ± 512,4 mL 814,5 ± 1020,3 mL p < 0,0001
des escarres a
a La perte de sang réelle était calculée selon la méthode décrite par McCullough en 2004 :
Où EBV = volume de sang estimé à 70 cm3/kg*poids corporel (kg); (Hbavant - Hbaprès) = variation du taux d’hémoglogine au cours du processus d’élimination de l’escarre; VWB= Volume [mL] du volume sanguin total transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre; VPC= Volume [mL] de concentré de globules rouges transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre.
Résultats à long terme (12 et 24 mois après la cicatrisation de la plaie)
L’étude de phase 3 (DETECT) a inclus un suivi à long terme pour évaluer l’aspect esthétique et fonctionnel aux visites de suivi à 12 et 24 mois. Après 12 mois, l’évaluation de la cicatrice au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) a montré des résultats comparable entre les différents traitements NexoBrid, TdR, et gel excipient avec des scores moyens respectifs de 3,70, 5,08 et 5,63. A 24 mois, les scores moyens à l’échelle MVSS étaient de 3,04, 3,30 et 2,93 respectivement. Les analyses statistiques ont montré la non-infériorité (marge de non-infériorité de 1,9 points) du traitement NexoBrid par rapport au TdR, et ont montré que le traitement par NexoBrid n’a pas d’effet délétère cliniquement significatif sur l’aspect esthétique et l’état fonctionnel de la cicatrice due à la brûlure, comparé au TdR, 24 mois après la cicatrisation de la plaie.
Les mesures de fonctionalité et de qualité de vie (QdV) à 12 et 24 mois ont été similaires entre les différents groupes de traitement. Les scores moyens sur l’échelle LEFS (Lower Extremity Functional Scale), les scores QuickDASH moyens, les évaluations de l’amplitude de mouvement (AdM) ainsi que la QdV à long terme, mesurée à l’aide de l’échelle visuelle analogique (EVA) EQ-5D et de l’échelle BSHS-B (Burn Specific Health Scale-Brief), ont été similaires dans les différents groupes de traitement.
Etude MW2004 – Phase 3
L’étude MW2004 était une étude de phase 3 de validation randomisée, multicentrique, multi-nationale, ouverte, comparant NexoBrid au TdR chez des patients hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 5 à 30% de la SCT, sans dépasser 30% de la SCT. La surface moyenne de la PC, en % de la SCT, était de 5,1 ± 3,5 pour ce médicament et de 5,2 ± 3,4 pour le TdR.
Le traitement de référence a consisté en une excision chirurgicale primaire et (ou) un débridement non chirurgical à l’aide de médicaments topiques pour induire une macération et une autolyse de l’escarre, en fonction de la pratique standard de chaque site de l’étude.
La fourchette d'âge du groupe traité par NexoBrid était comprise entre 4,4 et 55,7 ans. La fourchette d’âge du groupe TdR était comprise entre 5,1 et 55,7 ans.
L’efficacité du retrait des escarres a été évaluée en déterminant le pourcentage de zone de plaie au niveau de laquelle il restait des escarres et qui a nécessité une intervention supplémentaire par excision ou dermabrasion, et le pourcentage de plaies nécessitant un retrait chirurgical.
L’effet sur le temps de retrait de l’escarre a été évalué chez les patients dont les escarres ont pu être retirées avec succès (avec la suppression d'au moins 90% des escarres de toutes les plaies d'un patient donné) en déterminant le délai entre la blessure, ainsi que le consentement éclairé, et le retrait effectif.
Les critères d’évaluation co-primaires pour l’analyse de l’efficacité étaient :
le pourcentage de plaies du 2e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) nécessitant une excision ou une dermabrasion, et
le pourcentage de plaies du 2e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) ayant reçu une autogreffe.
Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2e degré profond sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.
Les données sur l’efficacité générées dans le cadre de cette étude pour tous les groupes d’âge combinés sont résumées ci-dessous.
NexoBrid TdR Valeur de p
Brûlures du 2nd degré nécessitant
une excision/dermabrasion
(intervention chirurgicale)
Nombre de plaies 106 88
% de plaies nécessitant une 15,1% 62,5% <0,0001
intervention chirurgicale
% de la surface des plaies 5,5% ± 14,6 52,0% ± 44,5 <0,0001
excisées ou dermabrasées1
(moyenne ± écart-type)
Brûlures du 2nd degré profond
d’épaisseur partielle ayant reçu
une autogreffe*
Nombre de plaies 106 88
% de plaies ayant reçu une 17,9% 34,1% 0,0099
autogreffe
% de la surface des plaies ayant 8,4% ± 21,3 21,5% ± 34,8 0,0054
reçu une autogreffe (moyenne ±
écart-type)
Brûlures du 2nd degré profond
d’épaisseur partielle et (ou) du
3e degré nécessitant une
excision/dermabrasion
(intervention chirurgicale)
Nombre de plaies 163 170
% de plaies nécessitant une 24,5% 70,0% <0,0001
intervention chirurgicale
% de la surface des plaies 13,1% ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001
excisées ou dermabrasées1
(moyenne ± écart-type)
Délai jusqu’à cicatrisation
complète de la plaie (délai à
partir du FCE**)
Nombre de patients2 70 78
Jours jusqu'à la cicatrisation de 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 0,0185
la dernière plaie (moyenne ±
écart-type)
Temps nécessaire pour un retrait
réussi des escarres
Nombre de patients 67 73
Jours (moyenne ± écart- type) à 2,2 ± 1,4 8,7 ± 5,7 <0,0001
partir de la blessure
Jours (moyenne ± écart- type) à 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 <0,0001
partir du consentement
Patients pour lesquels le succès 7 8
du retrait des escarres n’a pas
été rapporté
1En cas d'interventions chirurgicales multiples, mesuré lors de la première intervention. 2 Tous les patients randomisés pour qui les données relatives à la cicatrisation complète des plaies étaient disponibles.
* Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2e degré sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.
** Formulaire de consentement éclairé
Résultats à long-terme
Une étude multicentrique, non interventionnelle, avec évaluateur en aveugle a évalué la formation de la cicatrice à long terme et la qualité de vie des adultes et enfants ayant participé à l’étude MW2004. La population incluse de 89 patients dont 72 adultes et 17 patients pédiatriques (< 18 ans) était représentative de la population de l’étude MW2004.
L’évaluation de la cicatrice à 2-5 ans à l’aide de l’échelle MVSS a montré des résultats comparables entre les groupes de l’étude, avec un score global total moyen de 3,12 et 3,38 pour ce médicament et le TdR, respectivement (p=0,88).
La QdV a été évaluée chez les adultes à l’aide du questionnaire SF-36. Les scores moyens, pour les divers paramètres, ont été similaires dans les 2 groupes. Le score global pour la composant physique (51,1 et 51,3, respectivement) et le score global pour la composante mentale (51,8 et 49,1, respectivement) ont été comparables entre les 2 groupes.
Délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie
Dans l’étude DETECT (MW2010), le délai médian estimé par la méthode de Kaplan-Meyer jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était de 27 jours pour le groupe NexoBrid et 28 jours pour le groupe TdR. La valeur de p de 0,0003 a confirmé la non-infériorité (marge de non-infériorité de 7 jours) du groupe de traitement NexoBrid par rapport au TdR. Le délai médian calculé avec les données réelles était de 23 jours pour le groupe NexoBrid et le groupe TdR. Les résultats des données de cicatrisation combinées des deux études de phase 3 soutiennent la non-infériorité de NexoBrid par rapport au TdR avec une marge de non-infériorité de 7 jours. Basé sur les données combinées de l’étude DETECT et de l’étude MW2004, le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était légèrement plus long dans le groupe NexoBrid que dans le groupe TdR lorsque le délai était estimé par la méthode de Kaplan-Meyer (temps médian 30,0 jours vs 25,0 jours) ou calculé avec les données réelles (moyenne 31,7 jours vs 29,8 jours). Selon l’analyse de non-infériorité, le temps nécessaire à la cicatrisation de la plaie était moins de 7 jours plus long avec NexoBrid qu’avec le TdR (p de non-infériorité=0,0006).
Etude pédiatrique MW2012 (CIDS)
Il s’agissait d’une étude randomisée (1:1), en ouvert, contrôlée contre TdR et en groupes parallèles menée auprès de 145 patients hospitalisés (0-18 ans) présentant des brûlures thermiques du second degré profond ou du troisième degré touchant de 1% à 30% de la surface corporelle totale (surface moyenne des PC : 5,57% de la SCT),. Les patients ont été randomisés pour recevoir ce médicament (2 g de poudre dans 20 g de gel pour 180 cm2 pendant 4 heures) ou le TdR (interventions chirurgicales et/ou non chirurgicales de retrait des escarres). L’étude comportait trois critères co-primaires : le délai médian avant retrait complet de l’escarre, le % de zone de plaie excisée chirurgicalement et l’aspect esthétique et l’état fonctionnel de la peau 12 mois après la cicatrisation de la plaie (score à l’échelle Modified Vancouver Scar Scale). Les données démographiques et les principaux résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Au total, 145 patients ont été randomisés et inclus dans la population FAS (Full Analysis Set) : 72 dans le groupe traité par ce médicament et 73 dans le groupe TdR. Parmi ces patients, 139 (95,9%) ont été traités et inclus dans la population SAS (Safety Analysis Set) : 69 (95,8%) dans le groupe traité par le médicament et 70 (95,9%) dans le groupe TdR.
La distribution par âge était la suivante (ce médicament contre le TdR) : 0-11 mois : 4 contre 4, 12-23 mois : 19 contre 18, 24 mois–3 ans : 15 contre 15, 4-11 ans : 25 contre 25 et 12-18 ans : 9 contre 11.
Dans l’ensemble, l’âge des patients, leur groupe ethnique, leur taille, leur poids et leur indice de masse corporelle (IMC) étaient comparables dans les groupes de traitement. Au niveau du patient, le % moyen de SCT des PC était de 5,85% pour les patients du groupe traité par ce médicament contre 5,30% dans le groupe TdR.
Résultats d’efficacité :
Par rapport au TdR, le traitement par le médicament a significativement réduit le délai nécessaire avant retrait complet de l’escarre et le pourcentage moyen de la zone de plaie excisée chirurgicalement pour le retrait de l’escarre. Les patients traités avec ce médicament ont eu moins d’excisions chirurgicales que les patients recevant le TdR (voir le tableau).
NexoBrid (N=72) TdR (N=73) Valeur de p
Âge (moyenne, 5,71 (4,84) 5,83 (4,91)
écart-type)52
Résultats
Délai avant retrait
complet de l’escarre
Médiane, jours (FAS) 0,99 5,99 0,0008
Pourcentage de la
zone de plaie
excisée chirurgicale
ment (FAS)
Moyenne ± écart-type 1,5 ± 12,1 48,1 ± 46,6 < 0,0001
(FAS)
Score MVSS à 12 mois
Moyenne ± écart-type 3,83 ± 2,88 4,86 ± 3,26 < 0,0001 (Non-inféri
(FAS) orité démontrée)
Incidence de l’excis
ion chirurgicale (%)
Proportion et 8,33 64,38
nombre de patients
ayant nécessité une
excision chirurgical
e pour le retrait
de l’escarre (FAS)*
Délai moyen avant
cicatrisation de la
dernière plaie –
données d’observatio
n (jours)
Moyenne ± écart-type 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,15
(FAS)
*Dans une analyse de sous-groupes par groupe d’âges, la supériorité de ce médicament par rapport au TdR a été systématiquement démontrée dans chaque groupe d’âges.
La variation moyenne du taux d’hémoglobine après une intervention de retrait des escarres, tant au niveau du patient qu’au niveau de l’intervention, était inférieure chez les patients traités par le médicament par rapport au TdR.
Délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie
Le délai médian estimé par la méthode de Kaplan-Meyer jusqu’à cicatrisation complète (> 95%) de la plaie au niveau de la PC était comparable entre le groupe traité par ce médicament et le groupe recevant le TdR.Dans la population adulte groupée, le délai médian jusqu’à cicatrisation complète de la plaie estimé selon l’analyse de Kaplan-Meier (données par grappe des PC d’un patient) était (ce médicament [N = 280] contre TdR [N = 179]) : 32 (IC à 95% : 29,0 – 34,0) jours contre 28 (IC à 95% : 24,0 – 29,0) jours, respectivement. Dans la population pédiatrique groupée, le délai jusqu’à cicatrisation complète (> 95%) de la plaie au niveau de la PC était comparable dans le groupe traité par le médicament et le groupe recevant le TdR. Le délai médian estimé selon l’analyse de Kaplan-Meier était (ce médicament [N = 89] contre TdR [N = 86]) : 31 (IC à 95% : 27,0 – 36,0) jours contre 31 (IC à 95% : 24,0 – 37,0) jours, respectivement67.
Les résultats des deux populations corroborent la non-infériorité de ce médicament par rapport au TdR, sur la base d’une marge de non-infériorité de 7 jours.
Résultats à long terme (12 mois)
Concernant l’aspect esthétique et l’état fonctionnel évalué à 12 mois, mesurés par l’échelle MVSS, la non-infériorité du traitement par le médicament par comparaison avec le TdR a été démontrée (valeur de p < 0.0001) avec une marge de non-infériorité de 1.9.
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