Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Une perfusion intraveineuse unique d’une solution préparée à partir de poudre NexoBrid a été bien tolérée chez le mini-porc, à des niveaux de doses allant jusqu’à 12 mg/kg (avec obtention de taux plasmatiques 2,5 fois supérieurs aux taux plasmatiques obtenus chez l’homme après application de la dose clinique recommandée sur 15% de la surface corporelle totale, SCT), mais des doses plus élevées ont été très toxiques, provoquant une hémorragie dans plusieurs tissus. Des injections intraveineuses répétées de doses allant jusqu’à 12 mg/kg tous les trois jours chez le mini-porc ont été bien tolérées pour les quatre premières injections, mais de sévères signes cliniques de toxicité (e.g.hémorragies dans plusieurs organes) ont été observés à la suite des deux injections suivantes. Ces effets pouvaient encore être observés après une période de récupération de 2 semaines.
Mutagénicité
NexoBrid n’était pas génotoxique dans des essais standard in vitro (essai de mutation réverse sur les bactéries [Salmonella thyphimurium], test d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères dans des cellules V79 de hamster chinois) ou in vivo (test des micronoyaux sur des cellules de moelle osseuse de souris).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogenicité n’a été réalisée avec NexoBrid.
Toxicité sur le développment
Dans les études de développement embryo-foetal réalisées chez le rat et le lapin, NexoBrid administré en intraveineuse n’a montré aucun signe de toxicité directe et indirecte pour l’embryon/le foetus en développement. Cependant, les niveaux d’exposition maternelle étaient considérablement plus faibles que les niveaux d’exposition maximums rapportés en clinique (10 à 500 fois inférieurs à l’ASC chez l’homme, 3 à 50 fois inférieurs à la Cmax chez l’homme). Puisque NexoBrid a été mal toléré par les animaux parents, ces études ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'évaluation des risques chez l'homme.
Analyse de toxicité chez les animaux juvéniles
Les résultats toxicologiques du médicament chez les mini-porcs juvéniles étaient comparables à ceux des adultes. L’application topique du médicament (0,09 g/g) à de jeunes porcs (âgés de 2 mois) n’a entraîné aucun effet toxicologique local ou systémique notable après application sur des brûlures dans une formulation et selon un schéma posologique pertinents pour l’utilisation humaine du produit78. Après des injections intraveineuses répétées de doses de 4, 8 et 12 mg/kg tous les trois jours à des mini-porcs juvéniles, des changements connexes ont été observés après la cinquième dose le jour 10 dans tous les groupes de dose. Les observations incluaient des convulsions et une rougeur de la peau, ainsi qu’une baisse de l’activité, des difficultés à respirer et une ataxie chez certains animaux.
Une tendance à l’augmentation des intervalles QT et QTc a été observée le jour 10 après administration de la dose chez les animaux traités. Ces valeurs ont été obtenues après d’importantes observations cliniques, qui sont décrites plus haut.
Toxicité locale
Ce médicament n’a pas provoqué d’irritation significative lorsqu’il a été appliqué sur une peau intacte de mini-porc, mais il a provoqué des irritations et des douleurs sévères lorsqu'il a été appliqué sur une peau lésée (abrasée).