Composition

Principes actifs
Avapritinib
Excipients
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé : talc, macrogol 3350, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171)
 
Encre d’impression (uniquement pour les comprimés pelliculés 100 mg, 200 mg et 300 mg) : gomme laque, bleu brillant FCF (E133), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172) propylène glycol, ammoniaque
 
Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,271 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 0,543 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 1,086 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 2,172 mg de sodium
Chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 3,257 mg de sodium
 

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé pour administration orale.
1 comprimé pelliculé contient 25 mg d’avapritinib (comprimé pelliculé rond blanc de 5 mm de diamètre avec le texte gravé "BLU" d’un côté et "25" de l’autre)
1 comprimé pelliculé contient 50 mg d’avapritinib (comprimé pelliculé rond blanc de 6 mm de diamètre avec le texte gravé "BLU" d’un côté et "50" de l’autre)
1 comprimé pelliculé contient 100 mg d’avapritinib (comprimé pelliculé rond blanc d’un diamètre de 9 mm, imprimé à l’encre bleue "BLU" d’un côté et "100" de l’autre)
1 comprimé pelliculé contient 200 mg d’avapritinib (comprimé pelliculé blanc ovale de 16 mm de longueur et 8 mm de largeur, imprimé à l’encre bleue "BLU" d’un côté et "200" de l’autre)
1 comprimé pelliculé contient 300 mg d’avapritinib (comprimé pelliculé blanc ovale de 18 mm de longueur et 9 mm de largeur, imprimé à l’encre bleue "BLU" d’un côté et "300" de l’autre)
 

Indications/Possibilités d’emploi

Tumeur stromale gastrointestinale (GIST)
-AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de tumeurs du stroma gastro-intestinal non résécables ou métastatiques (GIST) porteuses d’une mutation D842V du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA).
Mastocytose systémique avancée (AdvSM)
-AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique avancée (AdvSM) après au moins un traitement systémique antérieur (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L’AdvSM comprend les patients atteints de mastocytose systémique agressive (ASM), de mastocytose systémique avec néoplasie hématologique associée (SM-AHN) et de leucémie mastocytaire (MCL). AYVAKYT n’est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/l (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 2 et "Mises en garde et précautions" ).
Mastocytose systémique indolente (ISM)
-AYVAKYT est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique indolente (ISM) accompagnée de symptômes modérés à sévères qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par un traitement symptomatique (voir rubrique "Efficacité clinique" ).
AYVAKYT ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’ISM lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/l (voir rubriques " Posologie/Mode d’emploi " et " Mises en garde et précautions " ).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles l’avapritinib est indiqué.
 
Sélectionnez les patients pour le traitement avec AYVAKYT en fonction de la présence d’une mutation PDGFRA-D842V.
 
La sélection de patients pour le traitement des GIST inopérables ou métastatiques présentant la mutation PDGFRA D842V doit être basée sur une méthode de test validée.
Posologie recommandée pour GIST avec mutation PDGFRA-D842V
La dose initiale recommandée d’AYVAKYT est de 300 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST. Cette dose quotidienne de 300 mg est également la dose maximale recommandée que les patients atteints de GIST ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir rubrique "Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions" ).
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique avancée
La posologie initiale recommandée d’AYVAKYT est de 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM. Cette dose quotidienne de 200 mg est également la dose maximale recommandée que les patients avec AdvSM ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir rubrique "Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions" ). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique indolente
La dose recommandée en cas d’ISM est de 25 mg d’avapritinib par voie orale, à jeun une fois par jour (voir rubrique "Mode d’emploi" ). Cette dose de 25 mg une fois par jour est aussi la dose maximale recommandée qui ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’ISM. Le traitement de l’ISM doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
L’utilisation concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée (voir rubriques "Ajustement de la posologie en cas d’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A" et "Interactions" ).
Administration recommandée
Administrer AYVAKYT par voie orale à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée si l’intervalle avec la prochaine dose prévue n’est pas d’au moins 8 heures.
Ne pas répéter la dose si des vomissements se produisent après AYVAKYT, mais continuer avec la prochaine dose prévue.
Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
Indépendamment de l’indication, l’interruption du traitement avec ou sans réduction de la dose peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables en fonction de leur sévérité et de leur manifestation clinique.
La dose doit être ajustée conformément aux recommandations, en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance.
Les réductions de dose recommandées et les modifications de dose en raison d’effets indésirables chez les patients atteints de GIST, AdvSM ou ISM sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
Dans les études cliniques pivots, la dose d’AYVAKYT a dû être réduite au moins une fois chez la majorité des patients traités atteints de GIST et d’AdvSM, jusqu’à 82 % dans le GIST et 68 % dans l’AdvSM, en raison d’effets indésirables (voir rubrique "Effets indésirables" ). La dose quotidienne médiane dans ces études était de 184 mg pour le traitement du GIST et de 104 mg pour le traitement de l’AdvSM. Aucun effet négatif sur l’efficacité du traitement n’a été constaté chez les patients traités pour lesquels la dose d’AYVAKYT a été réduite en raison d’effets indésirables.
Chez les patients atteints d’ISM de la partie 2 de l’étude BLU-285-2203 (PIONEER), la dose a dû être réduite chez 0,7 % des patients en raison d’effets indésirables.
Tableau 1. Réductions posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

Réduction posologiqu  GIST (dose initiale      AdvSM (dose initiale      ISM (dose initiale 25
e                     300 mg)*                 200 mg)**                 mg)***
La première fois      200 mg une fois par      100 mg une fois par jour  25 mg une fois tous les
                      jour                                               deux jours
La deuxième fois      100 mg une fois par      50 mg une fois par jour   
                      jour                                               
La troisième fois     -                        25 mg une fois par jour   

* Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints de GIST qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 100 mg.
** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints d’AdvSM qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 25 mg.
*** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints d’ISM qui ne tolèrent pas une dose de 25 mg tous les deux jours.
 
Tableau 2 Modification posologique recommandée pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

Effet indésirable     Degré de gravité*                   Ajustement posologique
Patients atteints
de GIST, d’AdvSM ou
d’ISM
Hémorragie intracrân  Grade quelconque                    Arrêter définitivement AYVAKYT
ienne (voir rubrique                                      
  "Mises en garde                                         
et précautions" )                                         
Effets cognitifs      Grade 1                             Poursuivre le traitement par AYVAKYT à la
(voir rubrique                                            même dose ou à une dose réduite jusqu’à
"Mises en garde et                                        récupération de l’état initial ou
précautions" )                                            résolution de l’effet indésirable.
                                                          Continuer à la même dose ou à la dose
                                                          réduite.
Grade 2 ou Grade 3    Arrêter le traitement par AYVAKYT
                      jusqu’à la récupération de l’état
                      initial, grade 1 ou résolution de
                      l’effet indésirable. Continuer à
                      la même dose ou à la dose réduite.
Grade 4               Arrêter définitivement AYVAKYT
Autre (voir rubrique  Grade 3 ou Grade 4                  Arrêter le traitement par AYVAKYT jusqu’à
 "Effets indésirable                                      résolution de l’effet indésirable à un
s" )                                                      grade inférieur ou égal à 2. Continuer à
                                                          la même dose ou à la dose réduite, selon
                                                          les besoins cliniques.
Patients atteints
d’AdvSM
Thrombocytopénie      < 50 X 109/l                        Interrompre AYVAKYT jusqu’à ce que la
(voir rubrique                                            numération plaquettaire soit ≥ 50 X
"Mises en garde et                                        109/l, puis reprendre à une dose réduite
précautions" )                                            (voir Tableau 1). Si le nombre de
                                                          plaquettes ne dépasse pas 50 x 109/l, un
                                                          apport de plaquettes doit être envisagé.

* Degré de gravité tel que défini dans les critères terminologiques généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute, Version 5.0
 
Ajustement de la posologie en cas d’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
Éviter d’utiliser AYVAKYT avec des inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose initiale d’AYVAKYT est la suivante (voir rubrique "Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4" ):
-GIST : 100 mg par voie orale une fois par jour
-AdvSM : 50 mg par voie orale une fois par jour
 
L’utilisation concomitante d’AYVAKYT avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée en cas d’ISM.
 
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère [bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur d’ASAT) et d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT]. Une modification de la dose initiale d’avapritinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, de 200 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM et de 25 mg par voie orale une fois par jour à 25 mg une fois tous les deux jours chez les patients atteints d’ISM (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée [clairance de la créatinine (CLcr) 30-89 mL/min selon l’estimation de Cockcroft-Gault]. Comme AYVAKYT n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 mL/min), son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique "Pharmacologie clinique" ).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données cliniques concernant les patients atteints d’ISM âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
Enfants et adolescents
AYVAKYT n’est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.
 

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
 

Mises en garde et précautions

Hémorragies
L’avapritinib a été associé à une incidence accrue d’effets indésirables hémorragiques, notamment des effets indésirables graves et sévères, comme une hémorragie gastro-intestinale ou une hémorragie intracrânienne chez des patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM.  Les effets indésirables hémorragiques gastro-intestinaux étaient les effets indésirables hémorragiques les plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique. Des hémorragies hépatiques et tumorales sont également survenues chez les patients atteints de GIST (voir rubrique "Effets indésirables" ).
 
La surveillance de routine des effets indésirables hémorragiques chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM doit comprendre un examen clinique. Chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM, en particulier chez les patients présentant des affections prédisposant aux saignements et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants (p. ex., warfarine et phenprocoumone), des antiplaquettaires ou d’autres médicaments concomitants qui augmentent le risque de saignement, comme par exemple les glucocorticoïdes ou l’acide acétylsalicylique, un hémogramme complet incluant les plaquettes et les paramètres de la coagulation doit être réalisé à des fins de surveillance.
 
Hémorragies intracrâniennes
Des effets indésirables d’hémorragie intracrânienne sont survenus chez des patients atteints de GIST ou d’AdvSM traités par AYVAKYT (voir rubrique " Effets indésirables " ).
 
Avant de commencer le traitement par AYVAKYT, quelle que soit la dose, il convient d’évaluer soigneusement le risque d’hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un risque potentiellement accru. Ceci est également valable chez les patients présentant des antécédents d’anévrisme vasculaire, d’hémorragie intracrânienne ou d’accident vasculaire cérébral au cours de l’année précédente ou prenant des anticoagulants de façon concomitante ou ayant une thrombopénie.
 
Les patients présentant des signes et symptômes neurologiques cliniquement pertinents (p. ex. céphalées sévères, troubles de la vision, somnolence et/ou faiblesse focale) pendant le traitement par AYVAKYT doivent interrompre la prise d'AYVAKYT et informer immédiatement le professionnel de santé concerné. Une imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie (TDM) peut être réalisée à la discrétion du médecin en fonction de la gravité et de la présentation clinique.
 
Chez les patients présentant des hémorragies intracrâniennes observées pendant le traitement par l’avapritinib pour toute indication, l’avapritinib doit être arrêté définitivement, quel que soit leur degré de gravité (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
 
GIST non résécable ou métastatique
Des effets indésirables graves d’hémorragie intracrânienne ont été signalés chez des patients atteints de GIST non résécable ou métastatique traitée par l’avapritinib . Le mécanisme exact est inconnu (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Il n’y a pas de données d’études cliniques utilisant AYVAKYT chez des patients présentant des métastases cérébrales.
 
Mastocytose systémique avancée
Chez les patients atteints d’AdvSM, le risque d’hémorragie intracrânienne était augmenté en présence simultanée d’une thrombocytopénie avec numération plaquettaire < 50 x 109/L et d’une dose initiale ≥ 300 mg.
 
Une numération plaquettaire doit donc être effectuée avant d’instaurer le traitement. Pour les patients présentant une numération plaquettaire < 50 X 109/L, AYVAKYT ne doit pas être utilisé (voir rubrique "Indications/Possibilités d’emploi" ). Après l’instauration du traitement, la numération plaquettaire doit être mesurée toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, quelle que soit la numération plaquettaire initiale. Après 8 semaines de traitement, surveiller la numération plaquettaire toutes les 2 semaines (ou plus souvent si cela est cliniquement indiqué) si les valeurs sont inférieures à 75 x 109/L, toutes les 4 semaines si les valeurs sont comprises entre 75 et 100 x 109/L et comme cliniquement indiqué, si les valeurs sont supérieures à 100 x 109/L.
 
Dans le cas d’une numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l, le traitement par AYVAKYT doit être interrompu. Un apport de plaquettes peut être nécessaire et il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).  Dans les études cliniques, la thrombocytopénie était généralement réversible en réduisant ou en interrompant AYVAKYT.
 
Effets cognitifs
Des effets cognitifs tels que des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, des états confusionnels et une encéphalopathie peuvent survenir chez les patients sous AYVAKYT (voir rubrique "Effets indésirables" ). Le mécanisme des effets cognitifs n’est pas connu.
 
Un suivi clinique est recommandé chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM pour détecter les signes et symptômes d’événements cognitifs tels que l’apparition ou l’aggravation d’une perte de mémoire, d’une confusion et/ou de difficultés au niveau du fonctionnement cognitif. Les patients atteints de GIST ou d’AdvSM doivent informer immédiatement le professionnel de santé concerné en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cognitifs.
 
Chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM présentant des effets cognitifs observés associés au traitement par AYVAKYT, il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Dans les études cliniques chez des patients atteints de GIST ou d’AdvSM, des réductions posologiques ou des interruptions ont amélioré les effets cognitifs de grade ≥ 2 par rapport à l’absence d’action.
 
Chez les patients atteints d’ISM, les effets cognitifs peuvent être l’un des symptômes de la maladie. Les patients atteints d’ISM doivent avertir leur médecin de l’apparition ou de l’aggravation de symptômes cognitifs.
 
Rétention d’eau
Des cas de rétention d’eau, comprenant des cas sévères d’œdèmes localisés (œdème du visage, périorbitaire, périphérique, pulmonaire et épanchements pleuraux) ou d’œdèmes généralisés et d’ascite, ont été rapportés de façon au moins "fréquente" chez les patients traités par l’avapritinib. D’autres œdèmes localisés (œdème laryngé et épanchement péricardique) ont été occasionnellement rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ).
 
Il est donc recommandé de surveiller les patients atteints de GIST ou d’AdvSM pour déceler ces effets indésirables, notamment en les pesant régulièrement et en examinant régulièrement leurs symptômes respiratoires. Une prise de poids rapide et inattendue ou des symptômes respiratoires évocateurs d’une rétention d’eau doivent faire l’objet d’investigations approfondies et un traitement de soutien approprié ainsi que des mesures thérapeutiques, telles que la prise de diurétiques, doivent être mis en place. Chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM présentant une ascite, il est recommandé d’évaluer son étiologie.
Chez les patients atteints d’ISM, des cas d’œdèmes localisés (œdème périphérique ou du visage) ont été rapportés de façon au moins " fréquente " (voir rubrique "Effets indésirables" ).
 
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques et d’AdvSM, traités par l’avapritinib dans des études cliniques (voir rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacodynamique" ). Un allongement de l’intervalle QT peut induire une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
 
AYVAKYT doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM présentant un allongement de l’intervalle QT connu ou présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT (p. ex., en raison de la prise concomitante de médicaments, d’une pathologie cardiaque préexistante et/ou de perturbations électrolytiques). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, ainsi que d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 en raison du risque accru d’effets indésirables, notamment un allongement de l’intervalle QT et les troubles du rythme cardiaque qui y sont associés (voir rubrique "Interactions" ). Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, consulter la rubrique Posologie/Mode d’emploi pour les instructions sur la modification de la dose.  
 
L’évaluation de l’intervalle QT par électrocardiogramme (ECG) doit être envisagée chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM, en particulier si AYVAKYT est pris en même temps que des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.
 
Des évaluations ECG de l’intervalle QT doivent être envisagées chez les patients atteints d’ISM, notamment en présence d’autres facteurs susceptibles de prolonger l’intervalle QT (âge, trouble du rythme cardiaque préexistant, etc.).
 
Affections gastrointestinales
La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients atteints de GIST ou d’AdvSM qui présentent une diarrhée, des nausées et des vomissements doivent faire l’objet d’un examen afin d’exclure les étiologies liées à la maladie Pour les effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un traitement, le traitement symptomatique peut inclure des médicaments ayant des propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.
 
L’état d’hydratation des patients atteints de GIST ou d’AdvSM présentant des effets indésirables gastro-intestinaux doit être étroitement surveillé et traité conformément à la pratique clinique standard.
 
Analyses biologiques
Le traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM est associé à une anémie, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Un hémogramme complet doit être réalisé régulièrement chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM pendant le traitement par AYVAKYT. Voir aussi les hémorragies intracrâniennes en haut de cette rubrique et la rubrique Effets indésirables.
 
Le traitement par l’avapritinib est associé à une augmentation de la bilirubine et des transaminases hépatiques (voir rubrique "Effets indésirables" ). La fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doit être surveillée régulièrement chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM sous AYVAKYT.
 
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que celle d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique d’avapritinib (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Interactions" ).
 
L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée car elle peut réduire les concentrations plasmatiques d’avapritinib (voir rubrique "Interactions" ).
 
Réaction de photosensibilité
L’exposition à la lumière directe du soleil doit être évitée ou minimisée en raison du risque de phototoxicité associé à AYVAKYT. Les patients doivent être informés de la nécessité d’utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et un écran solaire à haut facteur de protection (SPF).
 
Toxicité embryo-foetale
Sur la base des résultats d’études animales et de son mécanisme d’action, AYVAKYT peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré aux femmes enceintes (voir rubrique "Données précliniques" ).
 
Autres excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.
 

Interactions

Effet d’autres médicaments sur l’avapritinib
Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
L’administration concomitante d’avapritinib avec un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a augmenté les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner des effets indésirables accrus. Chez les volontaires sains, l’administration simultanée d’itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1, suivie de 200 mg une fois par jour pendant 13 jours) avec une dose unique de 200 mg d’avapritinib le jour 4, a augmenté la Cmax de l’avapritinib de 1,4 fois et l’ASC0-inf de 4,2 fois par rapport à une dose de 200 mg d’avapritinib administrée seule.
 
Il faut éviter l’administration concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (tels que les antifongiques, notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole ; certains macrolides tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine ;  les principes actifs pour traiter les infections par le virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise (VIH/SIDA) tels que le cobicistat, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir ; ainsi que le conivaptan contre l’hyponatrémie et le bocéprévir pour le traitement de l’hépatite), y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, et de 200 mg à 50 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM. Chez les patients atteints d’ISM, il faut éviter l’utilisation concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Mises en garde/précautions" ).
 
Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
L’administration concomitante d’avapritinib avec un inducteur puissant du CYP3A a diminué les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’avapritinib. L’administration concomitante de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 18 jours) avec une dose unique de 400 mg d’avapritinib le jour 9 chez des sujets sains a diminué la Cmax de l’avapritinib de 74 % et l’ASC0-inf de 92 %, par rapport à une dose de 400 mg d’avapritinib administrée seule.
 
L’administration concomitante d’avapritinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A (p. ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, dabrafénib, nafcilline ou Hypericum perforatum, également appelé millepertuis) doit être évitée.
 
Effet des principes actifs anti-acide sur l’avapritinib :
Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions. Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, l’effet des agents réducteurs de l’acidité gastrique sur la biodisponibilité de l’avapritinib n’est pas cliniquement significatif.
 
Autres interactions
In vitro, l’avapritinib n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, d’OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.
Sur la base de données in vitro, les interactions médicamenteuses cliniques dues à l'inhibition par l'avapritinib du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C19 ou du CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes sont peu probables.
 
In vitro, l’avapritinib n’a pas induit le CYP1A2 ou le CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Effet de l’avapritinib sur d’autres principes actifs
 
Substrats du CYP3A
 
Des études in vitro ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
Des études in vitro ont indiqué que l’avapritinib est un inducteur du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel de diminuer les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
 
La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’avapritinib avec des substrats du CYP3A ayant un index thérapeutique étroit, car leurs concentrations plasmatiques peuvent être modifiées.
 
Substrats de transporteurs
In vitro, l’avapritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP. Par conséquent, l’avapritinib a le potentiel de modifier les concentrations des substrats de ces transporteurs co-administrés.
In vitro, l’avapritinib, n’inhibait pas les OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Contraceptifs hormonaux
L’utilisation concomitante d’AYVAKYT 25 mg une fois par jour avec un contraceptif oral n’a pas eu d’influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel (LNG) ou de l’éthinylestradiol (EE).
 

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
 
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’avapritinib peut nuire au fœtus (voir rubrique "Données précliniques" ).
 
L’absence de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer doit être vérifiée avant de commencer le traitement par AYVAKYT.
 
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines après la dernière prise d’AYVAKYT.
 
Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par AYVAKYT.
Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par AYVAKYT et pendant 2 semaines après la dernière prise.
 
Grossesse
 
Il n’existe à ce jour aucune expérience sur l’utilisation d’avapritinib chez la femme enceinte. Des études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique "Données précliniques" ).
 
L’utilisation d’AYVAKYT n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
 
Si AYVAKYT est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement par AYVAKYT, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
 
Allaitement
On ne sait pas si l’avapritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
 
Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu.
 
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par AYVAKYT et pendant les deux semaines qui suivent la dernière dose.
 
Fertilité
Actuellement, il n’existe pas de données sur les effets d’AYVAKYT sur la fertilité humaine. Toutefois, les résultats non cliniques obtenus chez l’animal indiquent qu’un traitement par l’avapritinib pourrait compromettre la fertilité masculine et féminine (voir rubrique "Données précliniques" ).
 

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur la conduite et l’utilisation des machines. Cependant, AYVAKYT peut provoquer des effets indésirables, tels que des effets cognitifs, qui peuvent affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation des machines. Les patients doivent être informés de la possibilité d’effets indésirables affectant leur capacité de concentration et de réaction. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire de voiture et de ne pas utiliser de machines si de tels effets indésirables surviennent.
 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La base de données de sécurité comprend un total de 610 patients atteints de GIST (toutes doses), dont 525 patients ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, de 193 patients qui ont été inclus dans des études sur l’AdvSM (toutes doses), dont 126 patients qui ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg, ainsi que de 246 patients atteints d’ISM, dont 141 patients qui ont reçu de l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg dans la partie 2 (phase pivot) de l’étude PIONEER (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
 
GIST non résécable ou métastatique
Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg étaient l’anémie (54 %), les nausées (48 %), la fatigue (45 %), la diarrhée (33 %), l’œdème périorbitaire (32 %), les vomissements (28 %), l’œdème facial (28 %), l’augmentation de la bilirubine dans le sang (28 %), la diminution de l’appétit (27 %), l’œdème périphérique (26 %), l’augmentation du flux lacrymal (22 %) et les douleurs abdominales (22 %).
 
Des effets indésirables graves sont survenus chez 53 % des patients atteints de GIST ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg.  Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’anémie (11 %), des douleurs abdominales (4 %), des vomissements (2 %), un saignement gastro-intestinal (2 %) et un sepsis (2 %).
 
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de GIST recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, entraînant l’arrêt définitif du traitement, étaient l’anémie et la fatigue (respectivement ≥ 1 %). Les effets indésirables qui ont conduit à une réduction de la dose comprenaient l’anémie, la fatigue, le nombre réduit de neutrophiles, une augmentation de la bilirubine dans le sang, des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, un œdème périorbitaire, des nausées et un œdème facial.
 
Chez les patients atteints de GIST traités à une dose initiale de 300 mg, 17,7 % ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement. Parmi les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥ 1 % des patients, ceux qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient les suivants : l’anémie (2,1 %) et la fatigue (1,1 %) qui ont entraîné une réduction de la dose, sont survenues chez 53,7 % et l’anémie faisait partie des plus fréquents (≥ 1 %), un nombre réduit de neutrophiles/neutropénie, fatigue, bilirubine augmentée/hyperbilirubimie, troubles de la mémoire, troubles cognitifs, œdème facial, œdème périorbitaire, nausées, diminution du nombre de globules blancs, épanchement pleural, œdème périphérique, hypophosphatémie et hypokaliémie.
 
Mastocytose systémique avancée
Pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l’œdème périphérique (43 %), l’anémie (40 %), l’œdème périorbitaire (40 %), la thrombocytopénie (40 %), la diarrhée (28 %) et les nausées (24 %).
 
Des effets indésirables graves sont survenus chez 38 % des patients ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale quotidienne de 200 mg. Les effets indésirables graves les plus fréquents pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’hématome sous-dural (3 %), l’anémie (3 %) et l’ascite (2 %)
 
Parmi les patients atteints d’AdvSM traités à la dose de 200 mg, 18,3 % ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus avec une fréquence ≥ 1 % et qui ont entraîné l’arrêt du traitement étaient les suivants : thrombocytopénie et hématome sous-dural (respectivement 2,4 %). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose ont été observés dans 72,2 % des cas, et la thrombocytopénie/réduction du nombre de plaquettes, la neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, l’œdème périorbitaire, l’œdème périphérique, les troubles cognitifs, l’anémie, fatigue, et augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang faisaient partie des plus fréquents (≥ 2 %).
 
Mastocytose systémique indolente
Dans la partie 2 de l’étude PIONEER, l’effet indésirable le plus fréquent pendant le traitement par l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg était l’œdème périphérique (12 %). Dans l’ensemble, la plupart des effets indésirables d’œdème signalés étaient de grade 1 (94 % pour l’œdème périphérique, 90 % pour l’œdème du visage) ; aucun n’était de grade ≥ 3 ou n’a conduit à l’arrêt du traitement.
 
Aucun effet indésirable grave ou fatal n’est survenu chez les 141 patients recevant de l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg dans la partie 2 de l’étude PIONEER. Moins de 1 % des patients recevant de l’avapritinib ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable.
 
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de GIST, AdvSM et ISM sont énumérés ci-dessous.
 
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
 
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
 
GIST non résécable ou métastatique
 
Infections et infestations
Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, pneumonie (y compris les voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), sepsis, nasopharyngite, grippe, candidose buccale, bronchite, herpès zoster, abcès dentaire, infection virale.
Occasionnel : infection à Candida, gastro-entérite, sinusite, bactériémie, infection, péritonite, infection au site du cathéter, colite à Clostridium difficile, infection associée à un dispositif médical, infection oculaire, gastro-entérite virale, gingivite, infection fongique orale, infection du vagin, infection des plaies.
 
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Fréquent : hémorragie tumorale
 
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : anémie (y compris l’anémie ferriprive, hématocrite abaissé, hémoglobine abaissée, diminution du nombre de globules rouges) (54,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (18,1 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (15,2 %) thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (10,1 %).
Fréquent : lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
Occasionnel : leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), anémie macrocytaire, neutropénie fébrile, granulocytopénie.
 
Affections endocriniennes
Occasionnel : hypothyroïdie.
 
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : baisse de l’appétit (26,9 %), hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang) (16,8 %), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang) (12,0 %).
Fréquent : hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie), hypocalcémie, hyponatrémie (y compris diminution du sodium dans le sang), déshydratation, hyperglycémie, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypoglycémie.
Occasionnel : hypernatrémie, hypochlorémie (y compris diminution du chlorure dans le sang), carence en folates, hypercalcémie (y compris augmentation du calcium dans le sang), hyperkaliémie, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), augmentation de l’appétit, hyperhydratation, goutte, malnutrition, acidose métabolique, carence en vitamine B12, carence en vitamine D.
 
Affections psychiatriques
Très fréquent : perte du sommeil (10,5 %).
Fréquent : dépression, y compris humeur dépressive, dépression majeure), troubles anxieux, état confusionnel, troubles du sommeil, délire, hallucinations (y compris hallucinations acoustiques, hallucinations visuelles), changement d’humeur
Occasionnel : agitation, bradyphrénie, agitation apathie, trouble mental, changement de personnalité, trouble affectif, désorientation, psychose.
 
Affections du système nerveux
Très fréquent : troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) (22,5 %), vertiges (14,1 %), céphalées (13,9 %), effets sur le goût (y compris agueusie, dysgueusie) (13,9 %), troubles cognitifs (13,5 %).
Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), déficience mentale (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), tremblements, aphasie, hémorragie intracrânienne (y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), somnolence, déséquilibre, attaque ischémique transitoire.
Occasionnel : encéphalopathie, hypokinésie, sciatique, anosmie, infarctus lacunaire, myoclonie, névralgie post-herpétique, syndrome des jambes sans repos, syncope.
 
Affections oculaires
Très fréquent : sécrétion lacrymale accrue (21,5 %).
Fréquent : sécheresse, vision floue, hémorragie conjonctivale, photophobie, ictère oculaire, douleurs oculaires, prurit oculaire, hémorragie oculaire (y compris hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, hémorragie oculaire).
Occasionnel : œdème papillaire, maladie de la sclérotique, trouble de la vision, blépharite, cataracte, irritation oculaire, hyperémie oculaire, occlusion des veines rétiniennes, décoloration sclérale, saignement de la sclérotique.
 
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertige, tinnitus.
Occasionnel : hypoacousie, congestion de l’oreille, douleurs à l’oreille.
 
Affections cardiaques
Fréquent : fibrillation auriculaire, palpitations, épanchement péricardique, tachycardie.
Occasionnel : bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, arythmie ventriculaire, bradycardie, arythmie sinusale, extrasystoles ventriculaires.
 
Affections vasculaires
Fréquent : hypertension (y compris pression sanguine élevée), hypotension, bouffées de chaleur.
Occasionnel : thrombose veineuse profonde, flush, sensation de froid périphérique.
 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : dyspnée (y compris dyspnée à l’effort) (14,1 %)
Fréquent : toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de toux des voies respiratoires supérieures), épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, nez bouché, épistaxis, rhinorrhée (y compris rhinite), douleur dans l’oropharynx, hoquet.
Occasionnel : hypoxie, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire, pneumopathie obstructive chronique, œdème pulmonaire, syndrome d’apnée du sommeil, ronflement.
 
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées (48,2 %), diarrhée (32,6 %), douleurs abdominales (douleurs abdominales, y compris symptômes abdominaux, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures, douleurs de l’abdomen à la pression, douleurs épigastriques) (31,6 %), vomissements (y compris nausée) (28,2 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (17,9 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (16,2 %), constipation (15,0 %).
Fréquent : hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’un ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastro-duodénale, hémorragie du tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, hémorragie rectale, hémorragie de l‘intestin grêle, hémorragie du tractus gastro-intestinal supérieur), sécheresse (y compris lèvres sèches, bouche sèche), dysphagie, stomatite, ballonnements, gastrite, hypersécrétion salivaire, hémorroïdes, œsophagite, colite, entérite, saignement intra-abdominal.
Occasionnel : entérocolite, décoloration des selles, saignement des gencives, saignement péritonéal, proctalgie, œdème de la langue (pool), maux de dents, lèvres gercées, diarrhée hémorragique, éruption, douleur des gencives, émission de selles sanglantes, hématome intra-abdominal.
 
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (33,0 %).
 
Fréquent : jaunisse, dysfonction hépatique.
Occasionnel : hémorragie hépatique, cholangite, hématome du foie, lésions hépatocellulaires (pool), hypertension portale.
 
Affections de la peau et du tissu souscutané
Très fréquent : éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,2 %), altérations de la couleur des cheveux (15,0 %), alopécie (10,7 %).
Fréquent : sécheresse, démangeaisons, érythème, sueurs nocturnes, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperhidrose, réaction de sensibilité à la lumière, eczéma, décoloration de la peau, hypopigmentation de la peau.
Occasionnel : pétéchies, purpura, cloques, angioedème, dermatite allergique, altération de la structure des cheveux, hyperkératose, décoloration des ongles, onychoclasie, maladie de la peau, urticaire.
 
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : dorsalgies, myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, crampes musculaires, douleurs au flanc, douleurs thoraciques concernant les muscles squelettiques, douleurs du système musculo squelettique, douleurs cervicales.
Occasionnel : arthrite, douleurs inguinales, rigidité musculo squelettique, ostéopénie, douleur de la colonne vertébrale.
 
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang, lésions rénales aiguës (y compris l’insuffisance rénale), hématurie (y compris sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), pollakiurie, protéinurie (y compris protéines dans l’urine), dysurie, rétention urinaire.
Occasionnel : miction impérieuse, néphrolithiase, hydronéphrose, leucocyturie.
 
Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
Fréquent : Douleurs pelviennes.
Occasionnel : dysfonctionnement sexuel, œdème testiculaire, douleur testiculaire, saignement vaginal.
 
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctif, œdème oculaire, œdème des paupières, œdème orbitaire, œdème périorbitaire, gonflement des lèvres, langue gonflée, œdème de la langue, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème laryngé, visage gonflé) (74,3 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (54,1 %), pyrexie (10,7 %).
Fréquent : inconfort, frissons, asthénie (pool), sensation de froid, détérioration générale de l’état de santé physique, maladie grippale, douleur thoracique, inflammation des muqueuses, saturation précoce, douleurs.
Occasionnel : sensation anormale, douleurs thoraciques, gonflement articulaire, douleur thoracique d’origine non cardiaque, troubles de la démarche, hernie, hyperthermie (pool), hypothermie, gonflement local.
 
Investigations
Très fréquent : transaminases augmentées (y compris alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée) (16,6 %), perte de poids (12,8 %),
Fréquent : prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sérum, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de bilirubine non conjuguée dans le sang, augmentation de l’urée dans le sang, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation des D-dimères issus de la fibrine.
Occasionnel : amylase augmentée, altération du segment ST-T à l’électrocardiogramme, onde T anormale à l’électrocardiogramme, International Normalised Ratio augmenté, créatine augmentée dans le sang, protéine C-réactive augmentée, protéines totales diminuées, excrétion urinaire diminuée, fibrinogène diminué dans le sang, fibrinogène augmenté dans le sang, lipase augmentée, sang occulte positif dans l’urine, temps de prothrombine prolongé, tour de taille augmenté.
 
Lésions, intoxications et complications d‘interventions
Fréquent : contusion, chute, douleur après intervention,
Occasionnel : hématome, fracture du rachis
 
Mastocytose systémique avancée
 
Infections et infestations
Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, herpès zoster, sinusite, cellulite, gastro-entérite, candidose orale, herpès oral, pneumonie (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), cystite, diverticulite, nasopharyngite, infection des voies respiratoires.
 
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (50,0 %), anémie (y compris anémie ferriprive, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges) (41,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (25,4 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (10,3 %).
Fréquent : tendance accrue aux ecchymoses, diathèse hémorragique, leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
 
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang), baisse de l’appétit, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang), hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), déshydratation, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), hypocalcémie, hyperhydratation, goutte, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypertriglycéridémie (y compris augmentation des triglycérides dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie).
 
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie, dépression (y compris humeur dépressive, dépression majeure), état confusionnel, irritabilité, baisse de la libido, troubles du sommeil.
Occasionnel : delirium, désorientation.
 
Affections du système nerveux
Très fréquent : effets sur le goût (y compris agueusie, dysgueusie) (18,3 %), céphalées (15,1 %), troubles cognitifs (11,9 %), sensations vertigineuses (11,9 %).
Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) hémorragie intracrânienne, y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), troubles mentaux (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), syndrome des jambes sans repos, syncopes, aphasie, troubles de l’équilibre, vertiges orthostatiques, maladie de Parkinson, tremblement.
Occasionnel : somnolence.
 
Affections oculaires
Fréquent : augmentation de la sécrétion lacrymale, saignement oculaire (pool, saignement conjonctif, vision floue, sécheresse (pool), érythème palpébral, hyperémie oculaire, mouches volantes.
 
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertiges, surdité.
 
Affections cardiaques
Fréquent : insuffisance cardiaque.
 
Affections vasculaires
Fréquent : flush, hypertension (pool), hypotension, bouffées de chaleur, saignement.
 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : épistaxis (12,7 %), dyspnée (y compris dyspnée d’effort) (11,9 %).
Fréquent : épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures), hémoptysie, congestion nasale, douleur dans l’oropharynx, pneumothorax, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, rhinorrhée (y compris rhinite), gorge irritée.
 
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhée (27,8 %), nausées (23,8 %), vomissements (y compris nausées) (19,0 %), douleurs abdominales (y compris symptômes abdominaux, douleurs de l’abdomen inférieur, douleurs de l’abdomen supérieur, douleurs de l’abdomen à la pression, troubles épigastriques) (15,1 %), constipation (13,5 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (13,5 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (11,9 %).
Fréquent : sécheresse (y compris lèvres sèches, sécheresse buccale), hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastroduodénale, hémorragie colorectale, saignement dans le tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, saignement rectal, saignement de l’intestin grêle, saignement dans le tractus gastro-intestinal supérieur), hernie inguinale, carie dentaire, saignement intra-abdominal, hypersécrétion salivaire.
 
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (15,1 %).
Fréquent : cholélithiase
dd y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang
 
Affections de la peau et du tissu souscutané
Très fréquent : changements de couleur des cheveux (15,1 %), éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,1 %), démangeaisons (12,7 %)
Fréquent : alopécie, sueurs nocturnes, pétéchies, hyperhidrose, prurit généralisé, vésicule hématique, dermatite de contact, sécheresse, érythème, hémorragie cutanée, lésion cutanée.
 
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : arthralgie (12,7 %).
Fréquent : douleurs dans les membres, douleur osseuse, dorsalgie, crampes musculaires, myalgie, douleur du système musculo-squelettique, rigidité musculosquelettique, raideur articulaire, douleur cervicale.
 
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang (11,9 %).
Fréquent : lésion rénale aiguë (y compris insuffisance rénale), maladie rénale chronique, hématurie (y compris présence de sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), dysurie, néphrolithiase, pollakiurie, incontinence urinaire.
 
Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
Fréquent : œdème scrotal
 
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctival, œdème oculaire, œdème palpébral, œdème orbitaire, œdème périorbital, gonflement des lèvres, langue enflée, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème du larynx, visage gonflé) (77,8 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (24,6 %).
Fréquent : pyrexie, douleurs, douleur thoracique d’origine non cardiaque, trouble de la démarche, sensation anormale, kyste, gonflement des articulations, malaise.
 
Investigations
Très fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (12,7 %), augmentation des transaminases (y compris augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gammaglutamyltransférase) (11,1 %), gain de poids (10,3 %).
Fréquent : augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, bruit cardiaque, bruit respiratoire anormal, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation du nombre de réticulocytes.
 
Lésions, intoxications et complications d‘interventions
Fréquent : chute, contusion, hématome, lacération, saignement après une intervention, douleur pendant l’intervention, abrasion de la peau, hématome traumatique.
 
Mastocytose systémique indolente
Effets indésirables rapportés pendant la partie 2 de l’étude PIONEER chez les patients atteints d’ISM :
 
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : lymphadénopathie, neutropénie (y compris diminution nombre de neutrophiles)
 
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : tinnitus, vertige
 
Affections oculaires
Fréquent : sécheresse oculaire, sécrétion lacrymale accrue
 
Affections gastro-intestinales
Fréquent : distension abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, reflux œsophagien, hémorroïdes, aphte, spasme œsophagien
 
 
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : œdèmes périphériques (y compris œdème périphérique, gonflement périphérique) (12,1 %)
Fréquent : œdème facial, asthénie, sensation anormale, œdème généralisé (y compris rétention liquidienne, œdème généralisé, œdème), maladie grippale
 
Infections et infestations
Fréquent : sinusite, infection des voies aériennes supérieures, infection dentaire, bronchite, orgelet, angine (y compris tonsillite bactérienne)
 
Lésions, intoxications et complications d’interventions
Fréquent : contusion, lésion d’une extrémité
 
Investigations
Fréquent : augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation du taux de bilirubine dans le sang
 
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hypokaliémie, appétit diminué, carence en fer, hypophosphatémie
 
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : douleurs dorsales, douleurs osseuses, crampes musculaires, tuméfaction articulaire, tendinite
 
Affections du système nerveux
Fréquent : effet sur le goût (dysgueusie et altération du goût), hypoesthésie, syncope, tremblements
 
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie, anxiété, dépression
 
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : vessie douloureuse
 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : dyspnée (y compris dyspnée d’effort), épistaxis, hyperventilation, douleurs oro-pharyngées, syndrome d’apnées du sommeil
 
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : réactions de photosensibilité, lésion de la peau et rosacée
 
Affections vasculaires
Fréquent : bouffée congestive
 
Description de certains effets indésirables
Hémorragie intracrânienne
GIST non résécable ou métastatique
Des hémorragies intracrâniennes sont apparues chez 13 (2,1 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 12 (2,3 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique "Mises en garde et précautions " ).
Les événements d’hémorragie intracrânienne (tous grades confondus) se sont produits dans une plage de 8 semaines à 84 semaines après le début du traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, avec un délai médian d’apparition de 19 semaines. Le délai médian jusqu‘à l’amélioration et la disparition était de 2 semaines pour les hémorragies intracrâniennes de grade ≥ 2.
 
Mastocytose systémique avancée
Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalité) chez un total de 4 (3,2 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, indépendamment de la numération plaquettaire avant le début du traitement. Chez 3 de ces 4 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (2,4 %). Le risque d‘hémorragie intracrânienne est plus élevé chez les patients présentant un nombre de plaquettes < 50 x 109/L. Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalité) chez 3 (2,5 %) des 121 patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour et présentant un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Chez 2 des 3 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (1,7 %). Sur les 126 patients traités avec la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour, 5 patients avaient un nombre de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont un patient présentait une hémorragie intracrânienne.
 
Les événements d’hémorragies intracrâniennes (tous grades confondus) se sont produits sur une période de 12,0 à 15,0 semaines après le début de l’avapritinib, avec un délai médian d’apparition de 12,4 semaines.
 
Dans les études cliniques menées avec l’avapritinib, l’incidence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les patients avec AdvSM recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour par rapport aux patients recevant la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour. Sur les 50 patients recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour, 8 (16,0 %) ont présenté une hémorragie intracrânienne (indépendamment de la causalité), indépendamment du nombre de plaquettes avant le début du traitement. Chez 6 patients sur 8, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (12,0 %). Sur ces 50 patients, sept ont présenté des taux de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont 4 hémorragies intracrâniennes, qui ont été considérées comme étant liées à l’avapritinib dans 3 cas sur 4. Des hémorragies intracrâniennes ont été observées chez quatre des 43 patients présentant un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement, considérées comme étant liés à l’avapritinib dans 3 cas sur 4.
 
Des hémorragies intracrâniennes à évolution fatale se sont produites chez moins de 1 % des patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues).
 
Chez les patients atteints d’AdvSM, la dose maximale ne doit pas dépasser 200 mg une fois par jour.
 
Mastocytose systémique indolente
Aucune hémorragie intracrânienne n’a été signalée chez les 141 patients atteints d’ISM recevant 25 mg d’avapritinib pendant les 24 semaines de la partie 2 de l’étude PIONEER.
 
Effets cognitifs
Un large spectre d’effets cognitifs, généralement réversibles, peut survenir chez les patients traités par AYVAKYT. Les effets cognitifs les plus fréquents dans les études cliniques étaient les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs, les états de confusion, l’amnésie, la somnolence, les troubles du langage, le délire et l’encéphalopathie.
 
Les effets cognitifs ont été traités par une interruption et/ou une réduction des doses, et 2,6 % ont entraîné un arrêt définitif du traitement par AYVAKYT chez les patients atteints de GIST ou d’AdvSM.
 
GIST non résécable ou métastatique
Des effets cognitifs ont été observés chez 262 (43 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 216 (41 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients qui ont présenté un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition de l’événement était de 8 semaines (0,1-81,6).
La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 étant observé chez 16 % des 525 patients. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impact sur les activités de la vie quotidienne), le délai médian d’amélioration de l’événement était de 8 semaines.
Des troubles de la mémoire ont été observés chez 19 % des patients, < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un trouble cognitif est apparu chez 14 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un état confusionnel est apparu chez 5 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Une amnésie est survenue chez 3 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Une somnolence s’est produite chez 2 % des patients ; aucun événement de grade 3 n’est survenu. Des troubles mentaux sont apparus chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Des troubles du langage sont apparus chez 1 % des patients ; il n’y a pas eu d’évènements de grade 3. Un délire est apparu chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Les autres événements se sont produits chez moins de 1 % des patients. Des effets indésirables graves de nature cognitive ont été signalés chez 24 des 610 (3,9 %) patients atteints de GIST (toutes doses confondues), 15 des 525 (2,9 %) patients atteints de GIST ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
Au total, 1,9 % des patients ont dû arrêter définitivement le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg par jour en raison d’un effet cognitif.
Des effets cognitifs ont été observés chez 45 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
 
Mastocytose systémique avancée
Des effets cognitifs ont été observés chez 59 (31 %) des 193 patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues) et chez 24 (19 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose de 200 mg et présentant un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition était de 12 semaines (plage de 0,1 semaine à 108,1 semaines).
La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 apparaissant chez 85 % des 126 patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impacts sur les activités de la vie quotidienne), le délai moyen d’amélioration était de 6 semaines.
Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, des troubles cognitifs sont apparus chez 12 % des patients, des troubles de la mémoire chez 6 % des patients et des états confusionnels chez 2 % des patients. Aucun de ces événements n’était de grade 4.
Des effets secondaires cognitifs graves ont été signalés chez 5 patients atteints d’AdvSM sur 193 (2,6 %) (toutes doses confondues) et chez 1 patient sur 126 (< 1 %) dans le groupe AdvSM recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
Au total, 2,6 % des patients AdvSM (toutes doses confondues) et 1,6 % des patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû arrêter définitivement AYVAKYT en raison d’un effet indésirable cognitif. 6,3 % et 7,1 % des patients recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû interrompre la prise ou réduire la dose.
Des effets cognitifs ont été observés chez 21 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
Mastocytose systémique indolente
Dans la partie 2 de l’étude PIONEER, des effets cognitifs sont survenus chez 2,8 % des patients atteints d’ISM recevant 25 mg d’avapritinib (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ) ; tous les effets cognitifs étaient de grade 1 ou 2. Dans l’ensemble, aucun traitement n’a dû être arrêté définitivement en raison d’effets cognitifs chez les patients recevant de l’avapritinib dans la partie 2 de l’étude PIONEER.
 
Effets indésirables de type anaphylactique
Mastocytose systémique indolente
L’anaphylaxie est une manifestation clinique fréquente de l’ISM. Dans la partie 2 de l’étude PIONEER, les patients recevant 25 mg d’avapritinib ont présenté moins d’épisodes d’anaphylaxie au cours du temps (5 % au cours de la période de sélection d’environ 8 semaines, contre 1 % durant la partie 2).
 
Personnes âgées
GIST non résécable ou métastatique
Dans les études NAVIGATOR et VOYAGER (N=525) (voir rubrique "Propriétés/Effets" ), 38 % des patients traités à une dose initiale de 300 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans et plus et 9 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), un plus grand nombre de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables, entraînant des réductions de dose (57 % contre 48 %) et l’arrêt de l’administration (2,5 % contre 0,34 %). Les types d’effets indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients âgés ont rapporté davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (66 % contre 53 %).
 
Mastocytose systémique avancée
Dans les études EXPLORER et PATHFINDER (N=126), 63 % des patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans ou plus et 21 % avaient 75 ans ou plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), davantage de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables ayant entraîné des réductions de dose (62 % contre 73 %). Une proportion comparable de patients a signalé des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt de l’administration (9 % contre 6 %). Les types d’effets indésirables étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients plus âgés (63,3 %) ont signalé davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (53,2 %).
 
Mastocytose systémique indolente
Dans la partie 2 de l’étude PIONEER (N = 141) (voir rubrique "Propriétés/Effets" ), 9 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 1 patient (< 1 %) était âgé de 75 ans ou plus. Aucun patient de plus de 84 ans n’a été inclus. Dans l’ensemble, aucune différence significative n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en matière de sécurité.
 
Déclaration des effets indésirables suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L’expérience en matière de cas de surdosage signalés lors des études cliniques portant sur l’avapritinib est limitée. La dose maximale d’AYVAKYT étudiée sur le plan clinique est de 600 mg par voie orale une fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose correspondaient au profil de sécurité à 300 mg une fois par jour (voir rubrique "Effets indésirables" ).
 

Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01EX18.
 
Mécanisme d’action
L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a montré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA-D842V et KIT-D816V présentant une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib, avec une demi-concentration maximale inhibitrice (CI50) de 0,24 nM ou 0,27 nM et plus efficaces contre les mutants de KIT-exon 11, KIT-exon 11/17 et KIT-exon 17 cliniquement pertinents que contre l’enzyme KIT de type sauvage.
 
Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de 4 nM ou 30 nM. Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, y compris une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie mastocytaire. L’avapritinib a également montré une activité inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d’une mutation sur l’exon 17 de KIT.
 
Pharmacodynamique
Relations entre exposition et réponse
Tumeurs stromales gastro-intestinales et mastocytose systémique avancée
Sur la base des données de quatre études cliniques menées chez des patients atteints de maladies malignes avancées et de mastocytose systémique, notamment NAVIGATOR, EXPLORER et PATHFINDER, une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d’effets indésirables de grade ≥ 3, pour les effets secondaires cognitifs regroupés de chaque grade, les effets indésirables cognitifs regroupés de grade ≥ 2 et les œdèmes regroupés de grade ≥ 2 à des doses comprises entre 30 mg et 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée pour les GIST et 0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l’AdvSM) une fois par jour.
 
Sur la base des données d’exposition et d’efficacité d’EXPLORER et de PATHFINDER (n = 84) une exposition plus élevée à l’avapritinib est associée à un délai de réponse plus court sur la plage de doses de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l'AdvSM) une fois par jour.
 
Électrophysiologie cardiaque
La capacité de l’avapritinib à allonger l’intervalle QT a été évaluée chez 27 patients recevant de l’avapritinib à des doses de 300/400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg chez les patients atteints de GIST, 12 à 16 fois la dose recommandée de 25 mg chez les patients atteints d’ISM) une fois par jour dans le cadre d’une étude ouverte à bras unique, menée chez des patients atteints de GIST. La variation moyenne estimée de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur de référence était de 6,55 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,80 à 11,29) à la moyenne géométrique observée à l’état d’équilibre de la Cmax de 899 ng/mL (12,8 fois la moyenne géométrique à l’état d’équilibre de la Cmax de l’avapritinib à la dose de 25 mg une fois par jour chez les patients atteints d’ISM). Aucun effet n’a été observé sur la fréquence cardiaque ou la conduction cardiaque (intervalles PR, QRS et RR) (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
 
 
Efficacité clinique
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation PDGFRA-D842V
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans NAVIGATOR, une étude clinique en ouvert, à un bras, multicentrique. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 2. L’étude a initialement inclus des patients avec une dose initiale de 400 mg une fois par jour, qui a ensuite été réduite à la dose recommandée de 300 mg une fois par jour en raison de la toxicité. Les patients ont reçu AYVAKYT jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au total, dans l’étude NAVIGATOR, 28 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour. Les mutations D842V de PDGFRA ont été identifiées par une évaluation locale ou centralisée à l’aide d’un test PCR ou NGS. Chez 71 % des patients présentant la mutation D842V de PDGFRA, la dose a été réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour au cours du traitement.
 
Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29 à 90 ans), 66 % d’hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0 à 2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 ou 2 respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la lésion cible la plus importante était >5 cm pour 58 %, 90 % avaient subi une résection chirurgicale antérieure et le nombre médian de traitements précédents par des inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0 à 5).
 
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse global (ORR) basé sur l’évaluation de la maladie par un examen radiologique indépendant utilisant des critères RECIST v1.1 modifiés, où les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses ne sont pas considérés comme des lésions cibles et la croissance progressive de nouveaux ganglions tumoraux au sein d’une masse tumorale existante est considérée comme une progression. Un autre critère d’efficacité était la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (SSP).
 
Les données représentent une période de suivi médiane de 34,5 mois pour tous les patients encore vivants porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. La survie médiane n’a pas été atteinte avec 68 % des patients encore vivants. La survie médiane sans progression était de 24 mois.
Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA traités une fois par jour dans NAVIGATOR à la dose initiale recommandée de 300 mg sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Résultats d’efficacité pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA dans NAVIGATOR traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour (analyse primaire, 16 novembre 2018)

Paramètres d’efficacité                  N = 28
mRECIST 1.1 TRG1, (%) (IC à 95 %) RC RP  92,9 (76,5 ; 99,1) 3,6 89,3
                                         

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète; DOR = durée de la réponse; mRECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides V1.1 modifiées pour les patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques ; N = nombre de patients; NE = non évaluable ; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle
1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP).
 
La durée médiane de réponse (DOR) était de 22,1 mois (14,1 ; NE).
Il n’y avait pas de différence évidente entre les patients recevant 300 mg par jour (N=28) et les patients recevant 400 mg par jour (N=10).
 
Sur la base des résultats de l’étude de phase 3 VOYAGER, dans un sous-groupe de 13 patients avec mutation PDGFRA-D842V, une réponse partielle a été rapportée chez 3 patients sur 7 dans le groupe avapritinib (TRG 43 %) et chez aucun des 6 patients dans le groupe regorafenib (TRG 0%). La SSP médiane n’était pas évaluable chez les patients présentant des mutations PDGFRA-D842V randomisés pour l’avapritinib (IC à 95% : 9,7 ; NE) contre 4,5 mois chez les patients recevant le regorafenib (IC à 95% 1,7 ; NE).
 
Mastocytose systémique avancée
L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans PATHFINDER, une étude clinique multicentrique de phase II, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé d’AdvSM selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé d’AHN, comme la LMA ou un risque élevé de MDS, et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie ont été exclus. Sur les 107 patients qui ont participé à l’étude, 105 patients ont été traités par voie orale une fois par jour à une dose initiale de 200 mg et le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les mesures palliatives et de soutien médicamenteux étaient autorisées. L’évaluation principale de l’efficacité s’est limitée aux patients atteints de mastocytose, qui selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du Réseau européen de compétences sur la mastocytose (mIWG-IRM-ECNM), ont été jugées évaluables, qui ont reçu au moins une dose d’AYVAKYT, chez lesquels au moins deux myélogrammes ont été effectués après le début de l’étude et qui ont participé à l’étude pendant au moins 24 semaines ou pour lesquels l’étude a été arrêtée.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité d’AYVAKYT dans le traitement de l’AdvSM était basé sur le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM, tels que déterminés par le comité central. Les mesures supplémentaires de l’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu’à la réponse, la SSP et la survie globale (SG). Au total, dans l’étude PATHFINDER, 47 patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur ont été traités à la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour et la durée médiane de leur traitement était de 11 mois, tandis que 48,6 % des patients ont reçu un traitement pendant plus d’un an. La durée médiane du suivi pour ces patients était de 14,6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 11,2 ; 17,8).
L’âge moyen de la population de l’étude était de 69 ans (plage de 31 à 86 ans), 70 % étaient des hommes, 92 % étaient caucasiens, 66 % avaient un indice ECOG de 0 à 1, 34 % un indice ECOG de 2 à 3, 36 % recevaient un traitement corticostéroïde continu pour l’AdvSM au début de l’étude, 65 % ont suivi un traitement antinéoplasique antérieur, 84 % des patients, qui avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique ont reçu de la midostaurine et 89 % étaient porteurs d’une mutation D816V. L’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM inclus dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (analyse principale, date limite du 20 avril 2021)

                      Tous les patients     ASM                   SM-AHN                MCL
                      éligibles                                                         
Taux de réponse       N = 47 51,1 (36,1 ;   N = 8 62,5 (24,5 ;    N = 29 62,5 (35,7 ;   N = 10 30 (6,7 ;
global1, %  selon     65,9)                 91,5)                 73,6)                 65,2)
les critères modifié                                                                    
s de l’IWG-MRT-ECNM                                                                     
(IC à 95 %2)                                                                            
RC, %                 2                     0                     3                     0
RCh, %                9                     9                     7                     0
RP, %                 40                    38                    45                    30
IC, %                 9                     0                     10                    10

Abréviations : AC = amélioration clinique ; IC2 = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération partielle de l’hémogramme périphérique ; RP = rémission partielle ; MS = maladie stable,
1 Le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients qui ont atteint une RC, RCh ou une RP ; RP (RC + RCh + RP)
 
Chez tous les patients évaluables pour la réponse, traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, la durée médiane de la réponse n’était pas évaluable (NE) (intervalle de confiance à 95 % : NE, NE) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1,9 mois.
Chez tous les patients évaluables pour la réponse ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 47), la médiane de survie sans progression (SSP) était NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE). La médiane de survie globale (SG) chez les patients évaluables traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 105) était également NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE).
Dans une étude supportive de phase I en ouvert, multicentrique, à un seul bras (EXPLORER), le TRG d’après les critères modifiés de l’IWG IRM-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d’AdvSM, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour.
 
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique indolente
L’efficacité et la sécurité de l’avapritinib ont été évaluées dans l’étude BLU-285-2203 (PIONEER), une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en trois parties menée sur des patients adultes atteints d’ISM accompagnée de symptômes modérés à sévères qui n’étaient pas contrôlés de façon adéquate par un traitement symptomatique optimal. Dans la partie 2 (phase pivot), les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’avapritinib à la dose recommandée de 25 mg par voie orale une fois par jour avec le meilleur traitement symptomatique (141 patients), soit un placebo avec le meilleur traitement symptomatique (71 patients). La phase randomisée de l’étude durait 24 semaines. La partie 3 de l’étude BLU-285-2203 est en cours.
 
Le principal critère d’évaluation de la partie 2 était la variation moyenne du score total des symptômes (total symptom score, TSS) entre l’inclusion et la semaine 24, mesuré à l’aide du formulaire d’évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Basé sur le principe des résultats déclarés par les patients, l’ISM-SAF est un instrument formé d’un questionnaire à 12 items spécifiquement conçu pour évaluer les symptômes des patients atteints d’ISM. Les scores de sévérité de 11 symptômes d’ISM (douleur osseuse, douleur abdominale, nausées, boutons, démangeaisons, bouffées vasomotrices, fatigue, étourdissements, brouillard mental, céphalées, diarrhée ; 0 = absent ; 10 = pire imaginable) établis par les patients sont additionnés pour obtenir le TSS (intervalle : 0 à 110), qui est d’autant plus élevé que les symptômes sont intenses. Le 12e item du questionnaire porte sur le nombre d’épisodes diarrhéiques.
 
Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient présenter un score total des symptômes (TSS) d’au moins 28 points (définition des symptômes modérés à sévères) à la sélection. Les patients devaient avoir reçu au minimum deux traitements symptomatiques, y compris antihistaminiques H1, antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons, inhibiteurs des leucotriènes, chromoglycate de sodium, corticostéroïdes ou omalizumab, n’ayant pas permis d’obtenir un contrôle adéquat d’au moins un des symptômes présents à l’inclusion.
 
Les critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité supplémentaires déclarés par les patients étaient les proportions de patients traités par l’avapritinib obtenant une réduction ≥ 50 % et ≥ 30 % du TSS entre l’inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo. Des mesures objectives de la charge mastocytaire constituaient d’autres critères d’évaluation secondaires clés de l’efficacité ; elles comprenaient les proportions de patients montrant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique, de la fraction d’allèles D816V de KIT dans le sang périphérique et des mastocytes médullaires entre l’inclusion et la semaine 24.
 
Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 51 ans (intervalle : 18 à 79 ans), 73 % de femmes, 80 % de patients caucasiens et 94 % de patients ayant une mutation D816V de KIT. À l’inclusion, le TSS moyen était de 50,93 (intervalle : 12,1 à 104,4), le taux médian de tryptase sérique de 39,20 ng/mL (intervalle : 3,6 à 501,6 ng/mL), la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants D816V de KIT mesurée par ddPCR (digital-droplet polymerase chain reaction) de 0,32 % et l’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse de 7 %.
 
À l’inclusion, la majorité des patients (99,5 %) recevait de manière concomitante le meilleur traitement symptomatique (médiane de trois traitements). Les traitements les plus fréquents étaient les antihistaminiques H1 (98,1 %), les antihistaminiques H2 (66 %), les inhibiteurs des leucotriènes (34,9 %) et le chromoglycate de sodium (32,1 %).
 
Le traitement par l’avapritinib était associé à des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation principaux et secondaires clés de l’efficacité par rapport au placebo ; les données correspondantes sont récapitulées dans le tableau 5.
 
Tableau 5. Réduction du TSS de l’ISM-SAF et de la mesure de la charge mastocytaire chez les patients atteints d’une mastocytose systémique indolente dans l’étude PIONEER à la semaine 24

Paramètres d’efficacité             AYVAKYT               Placebo + BSC   N =   Valeur de p unilatér
                                           (25 mg 1×      71                    ale
                                    j.) + BSC N = 141                           
                                    TSS de l’ISM-SAF
                                    Variation moyenne     
                                    du TSS                
Variation par rapport à             -15,58 (-18,61 ;      -9,15 (-13,12 ;       0,003
l’inclusion (IC à 95 %)             -12,55)               -5,18)                
Différence par rapport au placebo   -6,43* (-10,90 ;
(IC à 95 %)                         -1,96)
% des patients atteignant une       25 (17,9 ; 32,8)      10 (4,1 ; 19,3)       0,005
réduction ≥ 50 % du TSS (IC à 95                                                
%)                                                                              
% des patients atteignant une       45 (37,0 ; 54,0)      30 (19,3 ; 41,6)      0,009
réduction ≥ 30 % du TSS (IC à 95                                                
%)                                                                              
                                    Paramètres de la
                                    charge mastocytaire
% des patients atteignant une       N = 141 54 (45,3 ;    N = 71 0 (0,0 ; 5,1)  < 0,0001
réduction ≥ 50 % de la tryptase     62,3)                                       
sérique (IC à 95 %)                                                             
% des patients atteignant une       N = 118 68 (58,6 ;    N = 63 6 (1,8 ;       < 0,0001
réduction ≥ 50 % de la fraction     76,1)                 15,5)                 
d’allèles D816V de KIT dans le                                                  
sang périphérique ou chez                                                       
lesquels l’allèle n’est plus                                                    
détectable (IC à 95 %)                                                          
% des patients atteignant une       N = 106 53 (42,9 ;    N = 57 23 (12,7 ;     < 0,0001
réduction ≥ 50 % des mastocytes     62,6)                 35,8)                 
médullaires ou sans agrégats (IC                                                
à 95 %)                                                                         

Abréviations : BSC = meilleur traitement symptomatique (best supportive care), IC = intervalle de confiance, ISM-SAF = formulaire d’évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form), TSS = score total des symptômes (total symptom score).
* La réduction du TSS résulte d’une diminution moyenne de l’ensemble des symptômes individuels pris en compte par l’ISM-SAF.
 
L’efficacité à long terme de l’avapritinib est évaluée dans une phase d’extension en ouvert de l’étude PIONEER portant sur des patients recevant 25 mg d’avapritinib (partie 3). Au total, 201 patients sont passés de la partie 2 à la partie 3 de l’étude PIONEER. Les patients traités par l’avapritinib durant la partie 2 ont continué à rapporter des améliorations du TSS jusqu’à environ 48 semaines (C7J1 de la partie 3) de traitement, la variation moyenne du TSS par rapport à l’inclusion étant de –18,05 points (IC à 95 % : –21,55 ; –14,56). Les patients traités par un placebo durant la partie 2 et recevant de l’avapritinib durant la partie 3 ont signalé d’importantes réductions supplémentaires de leur TSS au cours des 24 premières semaines de traitement (C7J1 de la partie 3), la variation moyenne totale du TSS par rapport à l’inclusion étant de –19,71 points (IC à 95 % : –24,32 ; –15,11), y compris une réduction additionnelle de 10,78 points par rapport à l’inclusion dans la partie 3, juste avant le passage au traitement par l’avapritinib.
 
Patients âgés
GIST non résécable ou métastatique
Sur les 204 patients atteints de GIST non résécable ou métastatique sous AYVAKYT dans NAVIGATOR, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 % avaient 75 ans ou plus.
Mastocytose systémique avancée
Sur les 131 patients atteints d’AdvSM sous AYVAKYT dans EXPLORER et PATHFINDER, 62 % avaient 65 ans ou plus, tandis que 21 % avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients adultes plus jeunes.
 
Mastocytose systémique indolente
Sur les 141 patients atteints d’ISM traités par AYVAKYT dans la partie 2 (phase pivot) de l’étude PIONEER, 9 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 1 patient (< 1 %) était âgé de 75 ans ou plus. Aucun patient de plus de 84 ans n’a été inclus. Dans l’ensemble, aucune différence significative n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en matière d’efficacité.
 

Pharmacocinétique

La Cmax et l’ASC de l’avapritinib ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses allant de 25 mg à 400 mg une fois par jour. Après l’administration d’avapritinib une fois par jour, les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes au bout de 15 jours. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre selon le schéma posologique recommandé sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’AYVAKYT selon différents schémas posologiques

Paramètres pharmacocinétiques   25 mg une fois par    200 mg une fois par    300 mg une fois par
                                jour (ISM)            jour (AdvSM)           jour (GIST)
Moyenne géométrique (CV %)      70,2 (47,8 %, n = 9)  377 (62 %, n = 18)     813 (52 %, n = 110)
Cmax (ng/ml)                                                                 
Moyenne géométrique (CV %)      1330 (49,5 %, n = 9)  6.600 (54 %, n = 16)   15.400 (48 %, n =
ASC0–24h (h•ng/ml)                                                           110)
Moyenne du ratio d’accumulatio  4,06 (n = 9)          6,41 (n = 9)           3,82 (n = 34)
n de l’ASC0–24h                                                              

Abréviation : CV % = coefficient de variation
Absorption
Après l’administration de doses orales uniques d’avapritinib de 25 mg à 400 mg, le délai médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) allait de 2 à 4 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. La biodisponibilité orale moyenne de l’avapritinib estimée dans la population des patients atteints de GIST et d’AdvSM est respectivement inférieure de 16 % et de 47 % à celle des patients atteints d’ISM.
 
Effets des aliments
La Cmax de l’avapritinib a augmenté de 59 % et l’ASC0-INF de 29 % lorsque AYVAKYT était pris avec un repas riche en calories et en matières grasses (environ 909 calories, 58 grammes de glucides, 56 grammes de matières grasses et 43 grammes de protéines) par rapport aux valeurs à jeun.
 
Distribution
L’avapritinib est lié à 98,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et cette liaison ne dépend pas de la concentration. Le rapport sang/plasma est de 0,95. Le volume central apparent de distribution de l’avapritinib (Vc/F) estimé dans la population est de 971 litres pour une masse corporelle maigre médiane de 54 kg. La variabilité inter-individuelle du Vc/F est de 50,1 %.
 
Métabolisme
In vitro, l’avapritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, le CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Après une dose unique orale d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué chez des sujets sains, l’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites M690 (hydroxyglucuronide ; 35 %) et M499 (désamination oxydative ; 14 %) étaient les principaux composants circulants. La formation du glucuronide M690 est catalysée principalement par UGT1A3. Après administration orale d’AYVAKYT 300 mg une fois par jour à des patients, l’ASC à l’état d’équilibre des énantiomères constitutifs de M499, BLU111207 et BLU111208 est d’environ 35 % et 42 % de l’ASC de l’avapritinib. À une dose de 25 mg une fois par jour, le rapport métabolite/composé d’origine était de 10,3 % pour BLU111207 et de 17,5 % pour BLU111208. Par rapport à l’avapritinib (CI50 = 4 nM), les énantiomères BLU111207 (CI50 = 41,8 nM) et BLU111208 (CI50 = 12,4 nM) sont respectivement 10,5 et 3,1 fois moins puissants contre la mutation D816V de KIT in vitro.
Des études in vitro ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur direct du CYP3A et un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas inhibé le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
In vitro, l’avapritinib à des concentrations cliniquement pertinentes a induit le CYP3A (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas induit le CYP1A2 ou le CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’avapritinib était de 32 à 57 heures chez les patients atteints de GIST, de 20 à 39 heures chez les patients atteints d’AdvSM et de 38 à 45 heures chez les patients atteints d’ISM. La clairance apparente moyenne (CL/F) de l’avapritinib estimée dans la population est de 16,9 l/h. Chez les patients atteints d’AdvSM, la CL/F dépendante du temps au jour 9 a été réduite à 39,4 % comparée à celle des patients atteints de GIST ou d’ISM. La variabilité inter-individuelle de la CL/F est de 44,4 %.
 
Excrétion
Après une dose orale unique d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué administrée à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles (11 % sous forme inchangée) et 1 % dans l’urine (0,23 % sous forme inchangée).
 
Effets de l’avapritinib sur les protéines de transport
In vitro, l’avapritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas inhibé les OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans la pharmacocinétique de l’avapritinib en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasien, noire ou asiatique) et du poids corporel (39,5 à 156,3 kg).
 
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr 30 à 89 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) ou d’une maladie rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’avapritinib est inconnu.
 
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été constatée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT) ou plus modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT). Dans une étude clinique évaluant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’avrapritinib après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg d’avrapritinib, l’ASC moyenne du médicament libre était plus élevée de 61 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport à la valeur chez des sujets sains appariés ayant une fonction hépatique normale. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
 
Contraceptifs hormonaux
Les résultats pharmacocinétiques montrent que l’administration concomitante de plusieurs doses d’avapritinib (25 mg une fois par jour) avec une dose unique de LNG/EE (0,15 mg LNG/0,03 mg EE) n’a pas d’influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du LNG ou de l’EE. L’IC à 90 % du LNG et l’ASC0-inf de l’EE se situent dans les limites de la signification clinique [0,8 ; 1,40] et l’IC à 90 % de la moyenne géométrique de la Cmax du LNG se situe dans les limites sans effet de 0,8 - 1,40. Malgré l’augmentation modérée de 45,8 % montrée par la Cmax de l’EE en cas d’administration concomitante de plusieurs doses d’avapritinib (IC à 90 % : 117,16 –181,46), cette augmentation de moins du double de la Cmax avec 25 mg d’avapritinib n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (limite supérieure de l’ASC0-inf 127,93).

Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Chez le chien, des cas d’hémorragie du cerveau et de la moelle épinière sont survenus à des doses supérieures ou égales à 15 mg/kg/jour (environ 9,0, 1,8 et 0,8 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC aux doses respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg une fois par jour). Des cas d’œdème du plexus choroïde dans le cerveau sont survenus à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/kg/jour (environ 4,7, 1,0 et 0,4 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC aux doses cliniques respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg une fois par jour). Les rats ont manifesté des convulsions, qui étaient potentiellement secondaires à l’inhibition de Nav 1.2 à des expositions systémiques ≥ 96, 12 et ≥ 8 fois plus élevées que l’exposition chez les patients aux doses cliniques de 25 mg, 200 mg et 300 mg une fois par jour.
Dans une étude de toxicologie en administration répétée de 6 mois chez le rat, une dégénérescence hémorragique et kystique des corps jaunes ovariens et une mucification vaginale ont été observées à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg/jour, équivalant à des marges d’exposition de 15, 3 et 1,3 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC aux doses respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg. Dans une étude de toxicologie en administration répétée de 9 mois chez le chien, des cas d’hypospermatogenèse (3/4 des mâles) ont été observés à la dose testée la plus élevée, à savoir 5 mg/kg/jour (5,7, 1,2 et < 1 fois l’exposition humaine [ASC] aux doses respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg).
Génotoxicité
Avapritinib n’était pas mutagène dans l’essai de mutation réverse sur bactéries in vitro (test d’Ames). L’avapritinib était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes humains du sang périphérique, mais négatif dans le test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo chez les rats et dans le test des comètes dans le foie permettant de détecter des lésions chromosomiques chez le rat, et donc dans l’ensemble non génotoxique.
Cancérogenèse
Le potentiel cancérogène de l’avapritinib a été évalué dans une étude de 6 mois sur des souris transgéniques, qui a mis en évidence des incidences supérieures de cellularité plus faible de la corticale du thymus à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour. Une étude de cancérogénicité à long terme sur l’avapritinib est en cours.Toxicité sur la reproduction
Une étude combinée dédiée portant sur la fertilité mâle et femelle et le développement embryonnaire précoce a été menée chez le rat à des doses orales d’avapritinib de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les mâles, et de 3, 10 et 20 mg/kg/jour pour les femelles. Aucun effet direct sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été constaté aux doses les plus élevées évaluées dans cette étude (100,8 et 62,6 fois l’exposition humaine [ASC] à la dose de 25 mg, 20,3 et 9,5 fois l’exposition humaine [ASC] à la dose de 200 mg et 8,7 et 4,1 fois l’exposition humaine [ASC] à la dose de 300 mg).
L’avapritinib cloisonné dans les liquides séminaux atteignait jusqu’à 0,1 fois la concentration trouvée dans le plasma humain à la dose de 25 mg. On a observé une augmentation de pertes préimplantatoires et des résorptions précoces à des marges d’exposition de 15, 3 et 1,3 fois l’exposition humaine (ASC) aux doses cliniques respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg. Une réduction de la production de spermatozoïdes et du poids relatif des testicules a été observée chez les rats mâles recevant de l’avapritinib à des doses équivalant à des expositions 7 et 30 fois, 1 et 5 fois et 0,6 et 3 fois plus élevées que l’exposition humaine aux doses respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg.
 
Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat, l’avapritinib a montré des effets embryotoxiques et tératogènes (diminution du poids et de la viabilité des fœtus, et augmentation des malformations viscérales et squelettiques). L’administration orale de l’avapritinib durant la période d’organogenèse s’est avérée tératogène et embryotoxique chez le rat à des expositions environ 31,4, 6,3 et 2,7 fois plus élevées que l’exposition humaine (ASC) aux doses respectives de 25 mg, 200 mg et 300 mg.
Phototoxicité
Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3 ainsi qu’une étude de phototoxicité in vivo sur des rats pigmentés ont démontré que l’avapritinib présente un faible potentiel de phototoxicité.
 

Remarques particulières

Incompatibilités
Sans objet
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage avec "EXP" .
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68294 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés pelliculés 25 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 50 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 100 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 200 mg : 30 [A]
Comprimés pelliculés 300 mg : 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug

Mise à jour de l’information

Novembre 2025