Pharmacocinétique

La Cmax et l’ASC de l’avapritinib ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses allant de 25 mg à 400 mg une fois par jour. Après l’administration d’avapritinib une fois par jour, les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes au bout de 15 jours. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre selon le schéma posologique recommandé sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’AYVAKYT selon différents schémas posologiques

Paramètres pharmacocinétiques   25 mg une fois par    200 mg une fois par    300 mg une fois par
                                jour (ISM)            jour (AdvSM)           jour (GIST)
Moyenne géométrique (CV %)      70,2 (47,8 %, n = 9)  377 (62 %, n = 18)     813 (52 %, n = 110)
Cmax (ng/ml)                                                                 
Moyenne géométrique (CV %)      1330 (49,5 %, n = 9)  6.600 (54 %, n = 16)   15.400 (48 %, n =
ASC0–24h (h•ng/ml)                                                           110)
Moyenne du ratio d’accumulatio  4,06 (n = 9)          6,41 (n = 9)           3,82 (n = 34)
n de l’ASC0–24h                                                              

Abréviation : CV % = coefficient de variation
Absorption
Après l’administration de doses orales uniques d’avapritinib de 25 mg à 400 mg, le délai médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) allait de 2 à 4 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée. La biodisponibilité orale moyenne de l’avapritinib estimée dans la population des patients atteints de GIST et d’AdvSM est respectivement inférieure de 16 % et de 47 % à celle des patients atteints d’ISM.
 
Effets des aliments
La Cmax de l’avapritinib a augmenté de 59 % et l’ASC0-INF de 29 % lorsque AYVAKYT était pris avec un repas riche en calories et en matières grasses (environ 909 calories, 58 grammes de glucides, 56 grammes de matières grasses et 43 grammes de protéines) par rapport aux valeurs à jeun.
 
Distribution
L’avapritinib est lié à 98,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et cette liaison ne dépend pas de la concentration. Le rapport sang/plasma est de 0,95. Le volume central apparent de distribution de l’avapritinib (Vc/F) estimé dans la population est de 971 litres pour une masse corporelle maigre médiane de 54 kg. La variabilité inter-individuelle du Vc/F est de 50,1 %.
 
Métabolisme
In vitro, l’avapritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, le CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Après une dose unique orale d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué chez des sujets sains, l’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites M690 (hydroxyglucuronide ; 35 %) et M499 (désamination oxydative ; 14 %) étaient les principaux composants circulants. La formation du glucuronide M690 est catalysée principalement par UGT1A3. Après administration orale d’AYVAKYT 300 mg une fois par jour à des patients, l’ASC à l’état d’équilibre des énantiomères constitutifs de M499, BLU111207 et BLU111208 est d’environ 35 % et 42 % de l’ASC de l’avapritinib. À une dose de 25 mg une fois par jour, le rapport métabolite/composé d’origine était de 10,3 % pour BLU111207 et de 17,5 % pour BLU111208. Par rapport à l’avapritinib (CI50 = 4 nM), les énantiomères BLU111207 (CI50 = 41,8 nM) et BLU111208 (CI50 = 12,4 nM) sont respectivement 10,5 et 3,1 fois moins puissants contre la mutation D816V de KIT in vitro.
Des études in vitro ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur direct du CYP3A et un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas inhibé le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
In vitro, l’avapritinib à des concentrations cliniquement pertinentes a induit le CYP3A (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas induit le CYP1A2 ou le CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’avapritinib était de 32 à 57 heures chez les patients atteints de GIST, de 20 à 39 heures chez les patients atteints d’AdvSM et de 38 à 45 heures chez les patients atteints d’ISM. La clairance apparente moyenne (CL/F) de l’avapritinib estimée dans la population est de 16,9 l/h. Chez les patients atteints d’AdvSM, la CL/F dépendante du temps au jour 9 a été réduite à 39,4 % comparée à celle des patients atteints de GIST ou d’ISM. La variabilité inter-individuelle de la CL/F est de 44,4 %.
 
Excrétion
Après une dose orale unique d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué administrée à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles (11 % sous forme inchangée) et 1 % dans l’urine (0,23 % sous forme inchangée).
 
Effets de l’avapritinib sur les protéines de transport
In vitro, l’avapritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP (voir rubrique "Interactions" ). In vitro, l’avapritinib n’a pas inhibé les OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
 
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans la pharmacocinétique de l’avapritinib en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasien, noire ou asiatique) et du poids corporel (39,5 à 156,3 kg).
 
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr 30 à 89 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) ou d’une maladie rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’avapritinib est inconnu.
 
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été constatée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT) ou plus modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT). Dans une étude clinique évaluant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’avrapritinib après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg d’avrapritinib, l’ASC moyenne du médicament libre était plus élevée de 61 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport à la valeur chez des sujets sains appariés ayant une fonction hépatique normale. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
 
Contraceptifs hormonaux
Les résultats pharmacocinétiques montrent que l’administration concomitante de plusieurs doses d’avapritinib (25 mg une fois par jour) avec une dose unique de LNG/EE (0,15 mg LNG/0,03 mg EE) n’a pas d’influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du LNG ou de l’EE. L’IC à 90 % du LNG et l’ASC0-inf de l’EE se situent dans les limites de la signification clinique [0,8 ; 1,40] et l’IC à 90 % de la moyenne géométrique de la Cmax du LNG se situe dans les limites sans effet de 0,8 - 1,40. Malgré l’augmentation modérée de 45,8 % montrée par la Cmax de l’EE en cas d’administration concomitante de plusieurs doses d’avapritinib (IC à 90 % : 117,16 –181,46), cette augmentation de moins du double de la Cmax avec 25 mg d’avapritinib n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (limite supérieure de l’ASC0-inf 127,93).