Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles l’avapritinib est indiqué.
 
Sélectionnez les patients pour le traitement avec AYVAKYT en fonction de la présence d’une mutation PDGFRA-D842V.
 
La sélection de patients pour le traitement des GIST inopérables ou métastatiques présentant la mutation PDGFRA D842V doit être basée sur une méthode de test validée.
Posologie recommandée pour GIST avec mutation PDGFRA-D842V
La dose initiale recommandée d’AYVAKYT est de 300 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST. Cette dose quotidienne de 300 mg est également la dose maximale recommandée que les patients atteints de GIST ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir rubrique "Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions" ).
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique avancée
La posologie initiale recommandée d’AYVAKYT est de 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM. Cette dose quotidienne de 200 mg est également la dose maximale recommandée que les patients avec AdvSM ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir rubrique "Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions" ). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique indolente
La dose recommandée en cas d’ISM est de 25 mg d’avapritinib par voie orale, à jeun une fois par jour (voir rubrique "Mode d’emploi" ). Cette dose de 25 mg une fois par jour est aussi la dose maximale recommandée qui ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’ISM. Le traitement de l’ISM doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
L’utilisation concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée (voir rubriques "Ajustement de la posologie en cas d’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A" et "Interactions" ).
Administration recommandée
Administrer AYVAKYT par voie orale à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée si l’intervalle avec la prochaine dose prévue n’est pas d’au moins 8 heures.
Ne pas répéter la dose si des vomissements se produisent après AYVAKYT, mais continuer avec la prochaine dose prévue.
Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
Indépendamment de l’indication, l’interruption du traitement avec ou sans réduction de la dose peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables en fonction de leur sévérité et de leur manifestation clinique.
La dose doit être ajustée conformément aux recommandations, en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance.
Les réductions de dose recommandées et les modifications de dose en raison d’effets indésirables chez les patients atteints de GIST, AdvSM ou ISM sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
Dans les études cliniques pivots, la dose d’AYVAKYT a dû être réduite au moins une fois chez la majorité des patients traités atteints de GIST et d’AdvSM, jusqu’à 82 % dans le GIST et 68 % dans l’AdvSM, en raison d’effets indésirables (voir rubrique "Effets indésirables" ). La dose quotidienne médiane dans ces études était de 184 mg pour le traitement du GIST et de 104 mg pour le traitement de l’AdvSM. Aucun effet négatif sur l’efficacité du traitement n’a été constaté chez les patients traités pour lesquels la dose d’AYVAKYT a été réduite en raison d’effets indésirables.
Chez les patients atteints d’ISM de la partie 2 de l’étude BLU-285-2203 (PIONEER), la dose a dû être réduite chez 0,7 % des patients en raison d’effets indésirables.
Tableau 1. Réductions posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

Réduction posologiqu  GIST (dose initiale      AdvSM (dose initiale      ISM (dose initiale 25
e                     300 mg)*                 200 mg)**                 mg)***
La première fois      200 mg une fois par      100 mg une fois par jour  25 mg une fois tous les
                      jour                                               deux jours
La deuxième fois      100 mg une fois par      50 mg une fois par jour   
                      jour                                               
La troisième fois     -                        25 mg une fois par jour   

* Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints de GIST qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 100 mg.
** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints d’AdvSM qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 25 mg.
*** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints d’ISM qui ne tolèrent pas une dose de 25 mg tous les deux jours.
 
Tableau 2 Modification posologique recommandée pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables

Effet indésirable     Degré de gravité*                   Ajustement posologique
Patients atteints
de GIST, d’AdvSM ou
d’ISM
Hémorragie intracrân  Grade quelconque                    Arrêter définitivement AYVAKYT
ienne (voir rubrique                                      
  "Mises en garde                                         
et précautions" )                                         
Effets cognitifs      Grade 1                             Poursuivre le traitement par AYVAKYT à la
(voir rubrique                                            même dose ou à une dose réduite jusqu’à
"Mises en garde et                                        récupération de l’état initial ou
précautions" )                                            résolution de l’effet indésirable.
                                                          Continuer à la même dose ou à la dose
                                                          réduite.
Grade 2 ou Grade 3    Arrêter le traitement par AYVAKYT
                      jusqu’à la récupération de l’état
                      initial, grade 1 ou résolution de
                      l’effet indésirable. Continuer à
                      la même dose ou à la dose réduite.
Grade 4               Arrêter définitivement AYVAKYT
Autre (voir rubrique  Grade 3 ou Grade 4                  Arrêter le traitement par AYVAKYT jusqu’à
 "Effets indésirable                                      résolution de l’effet indésirable à un
s" )                                                      grade inférieur ou égal à 2. Continuer à
                                                          la même dose ou à la dose réduite, selon
                                                          les besoins cliniques.
Patients atteints
d’AdvSM
Thrombocytopénie      < 50 X 109/l                        Interrompre AYVAKYT jusqu’à ce que la
(voir rubrique                                            numération plaquettaire soit ≥ 50 X
"Mises en garde et                                        109/l, puis reprendre à une dose réduite
précautions" )                                            (voir Tableau 1). Si le nombre de
                                                          plaquettes ne dépasse pas 50 x 109/l, un
                                                          apport de plaquettes doit être envisagé.

* Degré de gravité tel que défini dans les critères terminologiques généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute, Version 5.0
 
Ajustement de la posologie en cas d’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
Éviter d’utiliser AYVAKYT avec des inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose initiale d’AYVAKYT est la suivante (voir rubrique "Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4" ):
-GIST : 100 mg par voie orale une fois par jour
-AdvSM : 50 mg par voie orale une fois par jour
 
L’utilisation concomitante d’AYVAKYT avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée en cas d’ISM.
 
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère [bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur d’ASAT) et d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT]. Une modification de la dose initiale d’avapritinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, de 200 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM et de 25 mg par voie orale une fois par jour à 25 mg une fois tous les deux jours chez les patients atteints d’ISM (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée [clairance de la créatinine (CLcr) 30-89 mL/min selon l’estimation de Cockcroft-Gault]. Comme AYVAKYT n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 mL/min), son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique "Pharmacologie clinique" ).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données cliniques concernant les patients atteints d’ISM âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
Enfants et adolescents
AYVAKYT n’est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.