Propriétés/EffetsCode ATC
L01EA06
Mécanisme d'action
L'asciminib est un inhibiteur oral et puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité de la kinase ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1 en ciblant spécifiquement la poche de liaison au myristate de l'ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 à des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nM. Dans des cellules cancéreuses provenant de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules contenant BCR::ABL1 avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 25 nM. Dans des cellules exprimant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 ± 0,21 et 7,64 ± 3,22 nM, respectivement.
Dans des modèles de xénogreffe murine de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs portant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg et 30 mg/kg, respectivement, deux fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par Scemblix a été associé à un allongement de l'intervalle QT lié à l'exposition. La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne maximale estimée de l'intervalle QT avec correction selon Fridericia (ΔQTcF) par rapport à la valeur initiale a été étudiée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant Scemblix à des doses de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Le ΔQTcF moyen estimé était de 3,35 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,43 ms) pour la dose de 40 mg de Scemblix deux fois par jour, de 3,64 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,68 ms) pour la dose de 80 mg une fois par jour et de 5,37 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 6,77 ms) pour la dose de 200 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde à chromosome Philadelphie positif en phase chronique (LMC-PC Ph+) nouvellement diagnostiquée ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASC4FIRST.
Dans cette étude, 405 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Scemblix ou un inhibiteur de tyrosine kinase sélectionné par l'investigateur (ITK SI). Avant la randomisation, l'investigateur a sélectionné l'ITK (imatinib ou ITK de deuxième génération [2G]) à utiliser dans le cas d'une randomisation dans le bras comparateur, et ceci sur la base des caractéristiques et comorbidités des patients. Les patients ont été stratifiés en fonction du groupe de risque EU-TOS pour la survie à long terme (ELTS) (faible, intermédiaire, élevé) et de la sélection de l'ITK effectuée avant la randomisation (strate imatinib ou ITK 2G). Les patients ont reçu Scemblix ou des ITK SI et le traitement s'est poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement.
Les patients étaient composés à 36,8% de femmes et à 63,2% d'hommes, l'âge médian était de 51 ans (plage: 18 à 86 ans). Parmi les 405 patients, 23,5% avaient 65 ans ou plus, alors que 6,2% avaient 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (53,8%), asiatiques (44,4%), noirs (1%) et 0,7% étaient d'origine ethnique inconnue. Les caractéristiques démographiques au sein des strates imatinib (N = 203) et ITK 2G (N = 202) étaient les suivantes:
-Âge médian: 55 ans et 43 ans, respectivement;
-Groupe à risque ELTS élevé: 8,4% et 13,9%, respectivement;
-Groupe de Framingham avec risque élevé de maladie cardiovasculaire: 35,5% et 17,8%, respectivement.
Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées entre Scemblix et les ITK SI, ainsi qu'entre les deux bras des strates imatinib et ITK 2G.
Parmi les 405 patients, 200 ont reçu Scemblix, et 201 ont reçu un ITK SI. Parmi les 201 patients ayant reçu un ITK SI, 99 ont été traités par l'imatinib, 49 par le nilotinib, 42 par le dasatinib et 11 par le bosutinib. Quatre patients n'ont reçu aucun traitement.
La durée médiane de traitement s'est élevée à 26,63 mois (plage: 0,16 à 35,58 mois) chez les patients ayant reçu Scemblix, et à 25 mois (plage: 0,3 à 34,53 mois) chez les patients ayant reçu un ITK SI. À 96 semaines, 81,6% des patients sous Scemblix et 60,3% des patients sous ITK SI étaient toujours sous traitement.
L'étude comportait deux objectifs principaux visant à évaluer la réponse moléculaire majeure (MMR) à 48 semaines. Un objectif principal était la comparaison de Scemblix avec un ITK SI. L'autre objectif principal était la comparaison de Scemblix avec un ITK SI au sein de la strate imatinib. L'objectif secondaire le plus important était l'évaluation de la MMR à 96 semaines pour Scemblix comparé à un ITK SI et à un ITK SI au sein de la strate imatinib. Les objectifs secondaires ont évalué la MMR à 48 et 96 semaines, en comparant Scemblix à un ITK SI dans la strate ITK 2G.
Les résultats d'efficacité les plus importants de l'étude ASC4FIRST sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée (ASC4FIRST)
Scemblix 80 mgune ITK SI1 100–400 mg Différence (IC à Valeur de p
fois par jour une ou deux fois 95%)2
par jour
Tous les patients Strate imatinib (N Strate ITK 2G (N =
(N = 204) = 102) 102)
Taux de MMR, % (IC
à 95%) à 48 semaines
Tous les patients 67,66 (60,72; 74,07) 49,02 (41,97; 56,10) 18,88 (9,59; 28,17) < 0,0013
(N = 201)
Strate imatinib (N 69,31 (59,34; 78,10) 40,2 (30,61; 50,37) 29,55 (16,91; 42,18) < 0,0014
= 101)
Strate ITK 2G (N = 66 (55,85; 75,18) 57,84 (47,66, 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Non testé formelleme
100) nt
Taux de MMR, % (IC
à 95%) à 96 semaines
Tous les patients 74,13 (67,50; 80,03) 51,96 (44,87; 58,99) 22,42 (13,55; 31,29) < 0,0013
(N = 201)
Strate imatinib (N 76,24 (66,74; 84,14) 47,06 (37,10; 57,20) 29,68 (17,57; 41,79) < 0,0014
= 101)
Strate ITK 2G (N = 72 (62,13; 80,52) 56,86 (46,68; 66,63) 15,14 (2,32; 27,95) Non testé formelleme
100) nt
Abréviations: MMR,
réponse moléculaire
majeure (BCR::ABL1IS
≤0,1%); ITK SI,
inhibiteurs de
tyrosine kinase
sélectionnés par
l'investigateur;
ITK 2G, inhibiteurs
de tyrosine kinase
de deuxième générati
on; ITK SPR, ITK
sélectionné préalabl
ement à la randomisa
tion. 1 Les ITK SI
comprennent l'imatin
ib (400 mg une fois
par jour) et les
ITK 2G, à savoir le
nilotinib (300 mg
deux fois par
jour), le dasatinib
(100 mg une fois
par jour) ou le
bosutinib (400 mg
une fois par jour).
2 Différence de
risque commune
estimée, stratifiée
selon l'ITK SPR et
les groupes de
risque ELTS à
l'inclusion. 3
Valeur de p ajustée
en utilisant le
test de Cochran-Mant
el-Haenszel unilatér
al, stratifiée
selon l'ITK SPR et
les groupes de
risque ELTS à
l'inclusion. 4
Valeur de p ajustée
en utilisant le
test de Cochran-Mant
el-Haenszel unilatér
al, stratifiée
selon les groupes
de risque ELTS à
l'inclusion.
La durée médiane pour atteindre la MMR chez les patients ayant reçu Scemblix, des ITK SI dans la strate imatinib et des ITK SI dans la strate ITK 2G a été de 24,3 semaines (IC à 95%: 24,1 à 24,6 semaines), 36,4 semaines (IC à 95%: 36,1 à 48,6 semaines), 48,6 semaines (IC à 95%: 36,1 à 60 semaines) et 36,1 semaines (IC à 95%: 24,4 à 48,1 semaines), respectivement.
Les mutations BCR::ABL1 ont été observées chez 4% des patients traités par Scemblix et 2% des patients traités par ITK SI.
LMC-PC Ph+ traitée précédemment
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+, en cas d'échec du traitement ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASCEMBL.
La résistance au dernier ITK a été définie comme suit:
-Absence de réponse hématologique ou cytogénétique à 3 mois
-BCR::ABL1 selon l'échelle internationale [IS] > 10% à 6 mois ou plus tard
-> 65% de métaphases Philadelphie positives (Ph+) à 6 mois ou > 35% à 12 mois ou plus tard
-Perte de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (MMR) à n'importe quel moment
-Nouvelles mutations de BCR::ABL1 susceptibles d'entraîner une résistance au médicament à l'étude ou une évolution clonale des métaphases Ph+ à n'importe quel moment.
L'intolérance au dernier ITK a été définie comme des toxicités non hématologiques qui n'ont pas répondu à un traitement optimal ou comme des toxicités hématologiques qui sont réapparues après une réduction de la posologie à la dose la plus faible recommandée.
Dans cette étude, 233 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et stratifiés selon leur statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir soit Scemblix 40 mg deux fois par jour (N = 157), soit du bosutinib 500 mg une fois par jour (N = 76). Les données cliniques sont limitées pour la posologie de 80 mg une fois par jour. Les analyses pharmacologiques indiquent qu'il existe un profil clinique comparable pour les deux posologies. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement. Les patients chez qui une mutation T315I ou V299L était connue à un moment quelconque avant le début de l'étude n'ont pas été inclus dans l'étude ASCEMBL.
Les patients atteints de LMC-PC Ph+ qui avaient été traités précédemment par deux ITK ou plus étaient à 51,5% des femmes et à 48,5% des hommes, avec un âge médian de 52 ans (plage: 19 à 83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un statut de performance selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou de 1, respectivement. La proportion de patients ayant reçu auparavant 2, 3, 4, 5 lignes de traitement par ITK ou plus était de 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%, respectivement. La durée médiane du traitement était de 156 semaines (plage: 0,1 à 256,3 semaines) chez les patients recevant Scemblix et 30,5 semaines (plage: 1 à 239,3 semaines) chez les patients recevant du bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de MMR à 24 semaines, le taux de MMR à 96 semaines étant le critère d'évaluation secondaire déterminant. Le taux de MMR est défini comme un ratio BCR::ABL1 ≤0,1% selon l'échelle internationale [IS]. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 24 et 96 semaines, la RCyC étant définie comme l'absence de métaphases Philadelphie positives dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
Les principaux résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)
Scemblix 40 mgdeux Bosutinib 500 mgune Différence(IC à 95%) Valeur de p
fois par jour fois par jour
Taux de MMR, % (IC N = 157 25,48(18,87; N = 76 13,16(6,49; 12,241(2,19; 22,30) 0,0292
à 95%) à 24 semaines 33,04) 22,87)
Taux de MMR, % (IC N = 157 37,58,(29,99 N = 76 15,79(8,43; 21,741(10,53; 32,95) 0,0012
à 95%) à 96 semaines ; 45,65) 25,96)
Taux de RCyC, % (IC N = 1033 40,78(31,20 N = 623 24,19(14,22; 17,3 (3,62; 30,99) non testé formelleme
à 95%) à 24 semaines ; 50,9) 36,74) nt
Taux de RCyC, % (IC N = 1033 39,81(30,29 N = 623 16,13(8,02; 23,87 (10,30; 37,43) non testé formelleme
à 95%) à 96 semaines ; 49,92) 27,67) nt
1En cas d'ajustement
selon le statut de
rémission cytogénéti
que complète à
l'inclusion 2Test
bilatéral de Cochran
-Mantel-Haenszel,
stratifié selon le
statut de rémission
cytogénétique
complète à l'inclusi
on 3Analyse de la
RCyC basée sur les
patients qui n'étaie
nt pas en RCyC à
l'inclusion
Dans l'étude ASCEMBL, une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 ont été détectées à l'inclusion chez 12,7% des patients traités par Scemblix et chez 13,2% des patients sous bosutinib. Une MMR à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant Scemblix, respectivement avec et sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion.
À la fin du traitement, le taux de MMR s'élevait à 47,1% chez les patients ayant reçu Scemblix et à 25% chez les patients sous bosutinib. Le taux de RCyC était de 50,5% chez les patients ayant reçu Scemblix, et de 35,5% chez les patients sous bosutinib.
La proportion estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de patients ayant conservé une MMR pendant au moins 120 semaines se situait à 97% chez les patients sous Scemblix et à 92,9% chez les patients sous bosutinib.
La proportion estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de patients ayant conservé un RCyC pendant au moins 96 semaines se situait à 95,7% chez les patients sous Scemblix versus 83,6% chez les patients sous bosutinib.
Avec une durée médiane de suivi de 5,4 ans pour Scemblix et de 5,1 ans pour le bosutinib, le taux de survie globale était de 89,4% sous Scemblix et de 90% sous bosutinib.
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+ chez lesquels le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase a échoué ou n'a pas été toléré ont été évaluées dans une cohorte de l'étude de phase II et d'escalade de dose, multicentrique, à bras unique, en ouvert et en cours ASC2ESCALATE.
Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de MMR à 12 mois dans la cohorte de deuxième ligne (2L).
Au moment de l'analyse intermédiaire, 71 patients étaient inclus dans la cohorte 2L, avec une durée médiane de traitement par Scemblix de 19 semaines (plage: 6,1 à 29,6 semaines). La MMR à 24 semaines était atteinte pour 42,9% des patients évaluables (N = 28) dans la cohorte 2L (IC à 95%: 24,5% à 62,8%).
LMC-PC Ph+ qui présente la mutation T315I
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I ont été évaluées dans l'étude de phase I multicentrique et en ouvert X2101 chez l'homme.
Dans cette étude, un total de 185 patients atteints de LMC-PC Ph+ sans (N = 115) ou avec (N = 70) la mutation T315I ont reçu Scemblix à des doses allant de 10 à 200 mg deux fois par jour ou de 80 à 200 mg une fois par jour. Parmi ces patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I, 48 ont reçu Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à un échec thérapeutique.
Parmi les patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I qui recevaient Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour, 77,1% étaient des hommes et 22,9% des femmes, dont l'âge médian s'élevait à 56,5 ans (plage: 26 à 86 ans). Parmi les 48 patients, 33,3% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 8,3% de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (47,9%), asiatiques (25%) ou noirs (2,1%). Parmi les patients, 75% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 25% un indice de performance ECOG de 1. La proportion de patients qui avaient préalablement reçu 1, 2, 3, 4 et 5 ITK ou plus s'élevait à 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6%, et 2,1%, respectivement. La durée médiane de traitement s'élevait à 181,7 semaines (plage: 2 à 312 semaines).
La MMR à 24 semaines a été atteinte pour 42,2% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix (IC à 95%: 27,7% à 57,8%).
La MMR à 96 semaines a été atteinte pour 48,9% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix.
Patients âgés
Parmi les 556 patients ayant été traités par Scemblix dans les études ASC4FIRST, ASCEMBL et X2101, 130 (23,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 31 (5,6%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence manifeste d'efficacité de Scemblix n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.
Pédiatrie
Aucune étude de sécurité ni d'efficacité n'a été menée auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans.
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