Données précliniques

Toxicité à court et à moyen terme
Le lénalidomide présente un faible potentiel de toxicités aiguës; chez des rongeurs, les plus faibles doses mortelles après une administration orale ont dépassé 2000 mg/kg. L'administration de lénalidomide à long terme a provoqué chez les rats une minéralisation des bassinets, plus marquée chez les femelles que chez les mâles. La dose sous laquelle aucun effet indésirable n'a été observé (no observed adverse effect level, NOAEL) est estimée à moins de 75 mg/kg chez le rat, ce qui correspond – sur la base de l'AUC – à 25 fois environ l'exposition par jour atteinte avec 25 mg par jour chez les patients humains. Chez des singes, l'administration de doses orales répétées a conduit à une réduction dose-dépendante du nombre de neutrophiles; cet effet est dû aux effets pharmacodynamiques du médicament. L'administration répétée de doses orales de 4 et de 6 mg/kg chez des singes sur une durée de jusqu'à 20 semaines a conduit à une mortalité et à une toxicité accrues (nette perte de poids, réduction des nombres de globules rouges, de globules blancs et de thrombocytes, saignements multiples d'organes, inflammations des voies digestives, atrophie du tissu lymphatique et de la moelle osseuse). L'administration de 1 et de 2 mg/kg/jour pendant 52 semaines a conduit chez des singes à une modification de la proportion de cellules dans la moelle osseuse et à une légère réduction du rapport entre cellules myéloïdes et érythroïdes, ainsi qu'à une atrophie du thymus. Sous 1 mg/kg/jour, une légère suppression du nombre de leucocytes a été observée. La dose NOAEL a été de 1 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition décrite par l'AUC correspond à l'exposition d'un patient humain lors d'un traitement par 25 mg par jour.
Mutagénicité/carcinogénicité
Les études sur le potentiel mutagène effectuées in vitro (mutations bactériennes, lymphocytes humains, lymphome de la souris, transformation cellulaire embryonnaire chez le hamster syrien) et in vivo (test du micronoyau chez des rats) n'ont montré aucun effet dû à la substance, ni sur le plan génétique, ni sur le plan chromosomique. Aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène du lénalidomide.
Toxicité sur la reproduction
Des études ont été effectuées sur la toxicité pour l'animal en phase de développement (effets tératogènes et toxicité embryonnaire/fœtale) chez le rat, le lapin et le singe. Au cours d'une étude chez le singe, le lénalidomide a été administré en doses pouvant aller jusqu'à 4 mg/kg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que l'administration de lénalidomide à des singes femelles gravides a donné lieu à des malformations chez la progéniture comparables à celles causées par le thalidomide.
Chez la lapine ayant reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour, la toxicité développementale aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour se caractérisait par une légère réduction du poids corporel du fœtus, une plus grande incidence de pertes post-implantation (résorptions précoces et tardives et morts intrautérines) ainsi que des particularités macroscopiques externes chez le fœtus liées à une morbidité et à des effets pharmacotoxiques causés par le lénalidomide (coloration violette de la peau sur tout le corps). Aux doses de 10 mg et 20 mg/kg/jour, on a observé des altérations des parties molles et du squelette chez le fœtus, lesquelles sont toutefois typiques de la race des lapines utilisées. Chez la lapine, les NOAELs maternels et pour le développement ont été établis à 3 mg/kg/jour pour le lénalidomide.
Comme l'ont démontré des études préalables sur le thalidomide chez le rat, une étude sur le développement embryonnaire/fœtal chez le rat auquel on avait administré jusqu'à 500 mg/kg/jour de lénalidomide n'a également pas démontré un effet tératogène. Aux doses de 100, 300 ou 500 mg/kg/jour, une toxicité maternelle minime a été observée, notamment une légère réduction passagère de la prise de poids moyenne et de l'ingestion d'aliments.