Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC24
Mécanisme d'action
Le mirikizumab est un anticorps IgG4 humanisé monoclonal anti-interleukine 23 (anti IL-23) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevée à la sous-unité p19 de la cytokine IL-23 humaine et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. Aucune réactivité croisée avec d'autres membres de la famille des cytokines IL-12 (il s'agit de l'IL-12, de l'IL-27 et de l'IL-35) n'a été observée.
L'IL-23 est un facteur important d'inflammation des muqueuses dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn et a un effet sur la différenciation, l'expansion et la survie des sous-types de cellules T et des sous-types de cellules immunitaires innées, qui sont une source de cytokines pro-inflammatoires. Les recherches sur des modèles animaux ont montré que la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique de l'IL-23p19 peut réduire ou prévenir l'inflammation intestinale.
Pharmacodynamique
Dans les études de phase 3 sur la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, des biomarqueurs d'inflammation ont été mesurés. Pendant l'induction du traitement par administration intraveineuse toutes les 4 semaines, le mirikizumab a entraîné jusqu'à la semaine 12 une réduction significative des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive par rapport à l'inclusion. De plus, l'administration sous-cutanée de mirikizumab toutes les 4 semaines dans le cadre du traitement d'entretien a été associée à une réduction significative et persistante des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive jusqu'à la semaine 52.
Efficacité clinique
Colite ulcéreuse
L'efficacité et la sécurité du mirikizumab ont été évaluées dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (LUCENT-1 et LUCENT-2). Les patients inclus avaient un diagnostic confirmé de colite ulcéreuse depuis au moins 3 mois et une maladie active modérée à sévère, définie comme un score Mayo modifié de 4 à 9, y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Les patients devaient avoir échoué (défini comme une perte de réponse, une réponse inadéquate ou une intolérance) aux corticostéroïdes ou aux immunomodulateurs (6 mercaptopurine, azathioprine) ou au moins à un médicament biologique (un anti-TNFα et/ou vedolizumab) ou au tofacitinib. Les patients qui avaient échoué à 3 traitements biologiques ou plus ont été exclus des études, tout comme les patients qui avaient déjà été traités par l'ustekinumab ou le risankizumab.
LUCENT 1 était une étude d'induction par voie intraveineuse avec un traitement allant jusqu'à 12 semaines, suivie d'une étude de sevrage-entretien randomisée en sous-cutané de 40 semaines (LUCENT 2), représentant jusqu'à 52 semaines de traitement. L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 42.5 ans, 53.2 % d'entre eux avaient une maladie active sévère avec un score Mayo modifié de 7 à 9.
Les résultats d'efficacité présentés pour les études LUCENT-1 et LUCENT-2 sont basés sur une évaluation centralisée des endoscopies et de l'histologie.
LUCENT-1 a inclus 1162 patients dans la population d'efficacité primaire. Les patients ont été randomisés selon un ratio de distribution de traitement de 3:1 pour recevoir soit une dose de 300 mg de mirikizumab par perfusion intraveineuse ou un placebo à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de participants en rémission clinique [score Mayo modifié (MMS) défini comme: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)] à la semaine 12.
Les patients de ces études pouvaient recevoir d'autres traitements concomitants, notamment des aminosalicylates, des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine ou méthotrexate) et des corticostéroïdes oraux (doses quotidiennes de prednisone jusqu'à 20 mg ou équivalent). Au début de l'induction, 39.9 % des patients recevaient des corticostéroïdes oraux, 24.1 % des immunomodulateurs et 74.3 % des aminosalicylates.
Un traitement conventionnel, à l'exclusion de médicament biologique ou tofacitinib (57.1 % étaient naïfs de médicaments biologiques et de tofacitinib), avait échoué chez 57.9 % des patients. Les médicaments biologiques ou le tofacitinib avaient échoué chez 41.2 % des patients. 36.3% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement anti-TNF antérieur. 3.4 % des patients avaient présenté un échec au tofacitinib. 23.5 % des patients avaient présenté une réponse inadéquate à un médicament biologique ou au tofacitinib.
Dans l'étude LUCENT-1, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par mirikizumab était en rémission clinique par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (Tableau 1).
Tableau 1: Résumé des principaux paramètres d'efficacité de l'étude LUCENT-1 (semaine 12)

Abréviations: IC = intervalle de confiance
1* Rémission clinique basée sur le score Mayo modifié (MMS) défini comme suit: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à la valeur d'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE ) = 0 ou 1 (sans friabilité)
2*Réponse clinique basée sur le MMS, définie comme: une diminution ≥2 points du MMS et une diminution ≥30 % par rapport à la valeur initiale, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à la valeur d'inclusion ou un score SR de 0 ou 1
3*Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
4*La rémission symptomatique est définie comme: FS = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et SR = 0
5*L'amélioration histoendoscopique de la muqueuse est définie comme la réalisation des deux points suivants:
1.Amélioration histologique définie à l'aide du système de notation Geboes avec une infiltration de neutrophiles < 5 % des cryptes, aucune destruction des cryptes et aucune érosion, ulcération ou tissu de granulation.
2.Amélioration endoscopique définie par SE = 0 ou 1 (sans friabilité).
a) 5 patients supplémentaires sous placebo et 15 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
c) p < 0.001
d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
LUCENT-2 a évalué 544 patients ayant obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab dans LUCENT-1 à la semaine 12. Les patients ont été re-randomisés selon un ratio d'allocation de traitement de 2:1 pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané de 200 mg de mirikizumab ou un placebo toutes les 4 semaines pendant 40 semaines (soit 52 semaines à compter du début du traitement d'induction). Une réduction progressive des corticostéroïdes était nécessaire à l'entrée dans LUCENT-2 pour les patients qui en recevaient pendant LUCENT-1. Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique dans le groupe traité par mirikizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 40 (voir Tableau 2).
Tableau 2: Résumé des principaux paramètres d'efficacité dans l'étude LUCENT-2 (semaine 40; 52 semaines à compter du début du traitement)

Abréviations: IC = intervalle de confiance SC = sous-cutané
1* Voir les notes de bas de page du tableau 1
2*Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 40 parmi les patients en rémission clinique à la semaine 12, avec une rémission clinique définie par: sous-score de la fréquence des selles (FS) = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par l'induction é l'inclusion, un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)
3*Rémission sans corticostéroïdes ou chirurgie, définie par: rémission clinique à la semaine 40 et rémission symptomatique à la semaine 28 , et sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines avant la semaine 40
4*Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
5*Rémission histo-endoscopique de la muqueuse, définie par la réalisation des deux points suivants:
1.Rémission histologique, définie comme le sous-score de Geboes 0 pour les grades: 2b (neutrophiles dans la lamina propria), 3 (neutrophiles dans l'épithélium), 4 (destruction des cryptes), et 5 (érosion ou ulcération)
2.Score endoscopique Mayo 0 ou 1 (sans friabilité)
a) Un patient supplémentaire sous placebo et 8 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
c) p<0.001
d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
L'effet du mirikizumab sur les critères symptomatiques, endoscopiques et histologiques a été observé en traitement d'induction et en traitement d'entretien, à la fois chez les patients en échec au traitement conventionnel mais sensibles au traitement biologique ou inhibiteur de JAK, et chez les patients en échec à au moins un ou plusieurs médicaments biologiques ou inhibiteurs de JAK. À la semaine 12, 50.2 % des patients présentant une réponse insuffisante aux médicaments biologiques ou au traitement par inhibiteur de JAK ont obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab et 45.9 % des patients re-randomisés pour le traitement d'entretien au mirikizumab étaient en rémission clinique à la semaine 40.
Le profil d'efficacité et de sécurité du mirikizumab était cohérent dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, le poids corporel, la gravité de l'activité initiale de la maladie et la région.
À la semaine 40, une plus grande proportion de patients présentaient une réponse clinique (définie comme une diminution du MMS ≥2 points et une diminution ≥30 % par rapport à l'inclusion, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à l'inclusion ou un score SR de 0 ou 1) dans le groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec mirikizumab (80 %) par rapport au groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec placebo (49 %).
Répondeurs au traitement d'induction prolongée par mirikizumab à la semaine 24 (LUCENT-2)
Les patients traités par mirikizumab sans réponse à la semaine 12 dans l'étude LUCENT-1 ont pu recevoir une dose d'induction prolongée en ouvert (300 mg de mirikizumab IV aux semaines 0, 4 et 8) dans l'étude LUCENT-2. Sur ces 272 patients, 146 (53.7 %) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (24 semaines après la première dose d'induction) et 31 (11.4 %) ont obtenu une rémission clinique. 144 patients ont ensuite reçu un traitement d'entretien par mirikizumab 200 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines; la majorité de ces patients (72.2 %) ont maintenu une réponse clinique et 36.1 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 40.
Récupération d'efficacité après une perte de réponse au traitement d'entretien au mirikizumab (LUCENT-2)
Les patients qui, entre les semaines 12 et 28 de LUCENT-2 sous traitement d'entretien par mirikizumab, ont présenté une perte de réponse symptomatique et confirmée par endoscopie (5.2 %, n = 19) ont reçu une ré-induction en ouvert avec 3 doses de 300 mg de mirikizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (appelées doses de secours). Après 12 semaines de traitement de secours 63.2 % (n = 12) de ces patients ont obtenu une réponse symptomatique et 36.8 % (n = 7) une rémission symptomatique.
Normalisation endoscopique à la semaine 40
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse a été définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0. À la semaine 40 de LUCENT-2, la normalisation endoscopique a été atteinte chez 81/365 (22.2 %) des patients traités par mirikizumab, et 24/179 (13.4 %) des patients dans le groupe placebo (p=0.026, multiplicité non vérifiée).
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ). À la semaine 12 de LUCENT-1, les patients recevant du mirikizumab ont présenté des améliorations cliniques significativement plus importantes du score total de l'IBDQ (p ≤0.001) par rapport au placebo. La réponse IBDQ a été définie comme une amélioration d'au moins 16 points par rapport au score IBDQ à l'inclusion, et la rémission IBDQ a été définie comme un score d'au moins 170. A la semaine 12 de LUCENT-1, 57.5 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une rémission IBDQ contre 39.8 % de ceux sous placebo (p < 0.001) et 72.7 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 55.8 % de ceux sous placebo. À la semaine 40 de LUCENT 2, 72.3 % des patients traités par mirikizumab ont maintenu une rémission IBDQ contre 43.0 % de ceux sous placebo, et 79.2 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 49.2 % de ceux sous placebo.
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité du mirikizumab ont été évaluées dans l'étude clinique VIVID-1 randomisée, en double aveugle, en traitement continu, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère qui présentaient une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs (ex. azathioprine, 6-mercaptopurine) ou à un traitement biologique (ex. inhibiteur du TNFα ou antagoniste des récepteurs de l'intégrine). Cette étude comprenait une période d'induction de 12 semaines par perfusion intraveineuse de mirikizumab suivie d'une période d'entretien de 40 semaines par injection sous-cutanée. Cette étude comprenait également un bras comparateur avec ustekinumab pendant les périodes d'induction et d'entretien.
VIVID-1
Dans l'étude VIVID-1, l'efficacité a été évaluée chez 1065 patients qui ont été randomisés avec un ratio d'attribution de traitement de 6:3:2 pour recevoir 900 mg de mirikizumab par perfusion intraveineuse (IV) aux semaines 0, 4 et 8, suivie d'une dose d'entretien de 300 mg par injection sous-cutanée (SC) à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines pendant 40 semaines, de l'ustekinumab à environ 6 mg/kg par administration IV à la semaine 0 suivie d'une administration SC de 90 mg toutes les 8 semaines à partir de la semaine 8, ou un placebo. Les patients randomisés pour recevoir un placebo au début de l'étude et qui ont obtenu une réponse clinique selon les résultats rapportés par les patients (PRO) à la semaine 12 (définie comme une diminution d'au moins 30 % de la fréquence des selles (FS) et/ou des douleurs abdominales (DA) sans aggravation d'aucun score par rapport à l'inclusion) sont restés sous placebo. Les patients randomisés pour recevoir un placebo au début de l'étude et qui n'ont pas obtenu de réponse clinique selon les PRO à la semaine 12 ont reçu 900 mg de mirikizumab par perfusion IV aux semaines 12, 16 et 20, suivi d'une dose d'entretien de 300 mg toutes les 4 semaines en SC de la semaine 24 à la semaine 48.
L'activité de la maladie à l'inclusion a été évaluée par (1) la moyenne quotidienne non pondérée de la FS, (2) la moyenne quotidienne non pondérée des DA (allant de 0 à 3) et (3) le score endoscopique simplifié pour la maladie de Crohn (Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, SES-CD) (allant de 0 à 56). La maladie de Crohn active modérée à sévère a été définie par les scores de FS ≥4 et/ou de DA ≥2 et un SES-CD ≥7 (lecture centralisée) pour les patients atteints d'une maladie iléo-colique et colique isolée, ou ≥4 pour les patients atteints de maladie iléale isolée. A l'inclusion, les patients avaient un score médian de FS de 6, un score médian des DA de 2 et un SES-CD médian de 12. L'âge moyen des patients était de 36 ans (intervalle de 18 à 76 ans); 45 % étaient des femmes; 72 % étaient identifiés comme blancs, 25 % comme asiatiques, 2 % comme noirs et 1 % comme d'un autre groupe ethnique. Les patients ont été autorisés à utiliser des doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs (ex. 6-mercatopurine, azathioprine ou méthotrexate) et/ou d'aminosalicylés. A l'inclusion, 31 % des patients recevaient des corticostéroïdes oraux, 27 % des immunomodulateurs et 44 % des aminosalicylés.
A l'inclusion, 49 % présentaient une perte de réponse, une réponse insuffisante ou une intolérance à un ou plusieurs traitements biologiques (échec antérieur à un traitement biologique).
Les co-critères d'évaluation principaux de VIVID-1 étaient (1) la réponse clinique selon les PRO à la semaine 12 et la réponse endoscopique à la semaine 52 par rapport au placebo et (2) la réponse clinique selon les PRO à la semaine 12 et la rémission clinique selon l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) à la semaine 52. Le tableau 3 présente les résultats pour les co-critères d'évaluation principaux et les critères d'évaluation secondaires majeurs à la semaine 52 par rapport au placebo.
Les critères d'évaluation secondaires majeurs à la semaine 12 par rapport au placebo sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 3. Proportion de patients présentant une maladie de Crohn ayant atteint les critères d'efficacité de l'étude VIVID-1à la semaine 52

Abréviations: DA = douleur abdominale; CDAI = Crohn's Disease Activity Index (indice d'activité de la maladie de Crohn); IC = Intervalle de confiance; PRO = 2 des résultats rapportés par les patients dans le CDAI (FS et DA); SES-CD = Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (score endoscopique simplifié pour la maladie de Crohn); FS = fréquence des selles.
a Après administration de 900 mg de mirikizumab en perfusion IV aux semaines 0, 4 et 8, les patients ont reçu 300 mg de mirikizumab en injection SC à la semaine 12 et toutes les 4 semaines par la suite pendant 40 semaines supplémentaires au maximum.
b Pour les paramètres binaires, la différence de traitement ajustée était basée sur la méthode de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustée pour les covariables à l'inclusion.
c La réponse clinique selon les PRO est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la FS et/ou des DA sans aggravation d'aucun score par rapport à l'inclusion.
d La réponse endoscopique est définie comme une diminution de ≥50 % par rapport au score total SES-CD à l'inclusion, sur la base d'une lecture centralisée.
e p <0.000001
f L'échec antérieur à un traitement biologique comprend la perte de réponse, la réponse insuffisante ou l'intolérance à un ou plusieurs traitements biologiques (ex. antagoniste du TNFα ou antagoniste des récepteurs de l'intégrine).
g La rémission clinique selon le CDAI est définie par un score total CDAI < 150.
h La taille de l'échantillon du placebo comprend tous les patients randomisés ayant reçu le placebo à l'inclusion. Les patients sous placebo qui n'ont pas obtenu de réponse clinique selon les PRO à la semaine 12 ont été considérés comme non-répondeurs à la semaine 52.
i La rémission clinique selon les PRO est définie par un score de FS ≤3 (selon la catégorie 6 ou 7 de l'échelle de selles de Bristol) et de DA ≤1 sans aggravation d'aucun score par rapport à l'inclusion.
j La rémission endoscopique est définie comme le score total SES-CD ≤4 et une diminution d'au moins 2 points depuis l'inclusion, et aucun sous-score > 1 dans aucune variable individuelle, sur la base de la lecture centralisée.
k Les patients sans corticostéroïdes sont définis comme les patients qui étaient sans corticostéroïdes de la semaine 40 à la semaine 52.
Rémission des besoins impérieux
La rémission des besoins impérieux a été évaluée pendant l'étude VIVID-1 à l'aide d'une échelle d'évaluation numérique de l'urgence (Numeric Rating Scale, NRS) de 0 à 10. Par rapport au groupe placebo, une plus grande proportion de patients traités par mirikizumab ayant à l'inclusion un score moyen hebdomadaire NRS ≥3 ont obtenu une réponse clinique selon les PRO à la semaine 12 et un score moyen hebdomadaire d'urgence NRS ≤2 à la semaine 52 (33 % contre 11 %).
Tableau 4. Proportion de patients présentant une maladie de Crohn ayant atteint les critères d'efficacité de l'étude VIVID-1à la semaine 12

Abréviations: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS Mean = Least Square Mean (moyenne des moindres carrés); SE = Standard Error; autres: voir tableau 3 ci-dessus.
a semaines 0, 4, 8
b voir tableau 3.
c, d, e, g, j voir tableau 3
f valeur p <0.005
h Pour la variation du score FACIT-fatigue par rapport à l'inclusion, la moyenne des MC et la différence entre les traitements étaient basées sur le modèle ANCOVA ajusté pour le score FACIT-fatigue à l'inclusion et d'autres covariables. A l'inclusion, les valeurs moyennes du score FACIT-fatigue étaient similaires entre les groupes de traitement et variaient de 32.3 à 31.5.
Le profil d'efficacité et de sécurité du mirikizumab a montré des résultats cohérents dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, le poids corporel, la sévérité de l'activité de la maladie à l'inclusion et la région. L'amplitude de l'effet peut varier.
Bras comparateur actif
VIVID-1 comprenait un bras comparateur actif. À la semaine 52, le mirikizumab a montré une non-infériorité (marge pré-spécifiée de -10 %) sur la rémission clinique selon le CDAI par rapport au groupe ustekinumab (mirikizumab 54 %, ustekinumab 48 %). La supériorité sur ustekinumab pour la réponse endoscopique à la semaine 52 n'a pas été atteinte (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %).