Propriétés/EffetsCode ATC
A05AX04
Mécanisme d’action
Le maralixibat est un inhibiteur sélectif et réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), faisant l’objet d’une absorption minime. Le maralixibat agit localement, dans la section distale de l’iléon, en réduisant la réabsorption des acides biliaires et en augmentant la clairance des acides biliaires par le biais du côlon, diminuant ainsi la concentration des acides biliaires dans le sérum.
Pharmacodynamique
Syndrome d’Alagille
Dans l’étude 1, des enfants atteints du syndrome d’Alagille ont été traités en ouvert par LIVMARLI à hauteur de 380 µg/kg une fois par jour pendant 13 semaines après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines (voir "Efficacité clinique" ). Au début de l’étude, les taux sériques d’acides biliaires variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 20 à 749 µmol/l. Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 283 (210,6) µmol/l. Les taux d’acides biliaires sériques ont diminué chez la plupart des patients dès la 12e semaine par rapport à la valeur initiale, et le faible taux des acides biliaires sériques s’est généralement maintenu pendant toute la période de traitement.
PFIC
Dans l’étude 2, 64 enfants atteints de PFIC ont été traités pendant 22 semaines au maximum avec LIVMARLI à hauteur de 570 µg/kg (n = 33) ou un placebo (n = 31) deux fois par jour après une phase initiale d’augmentation posologique de 4 à 6 semaines. Au début de l’étude, les taux d’acides biliaires sériques variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 2 à 549 μmol/l (n = 62). Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 263 (143) μmol/l. Chez la majorité des patients, les taux d’acides biliaires sériques ont diminué dès la 2e semaine par rapport à la valeur initiale. En ce qui concerne la variation moyenne du taux total d’acides biliaires sériques entre la valeur initiale et les moyennes des semaines 18, 22 et 26, la différence entre les groupes traités par le maralixibat et ceux sous placebo était statistiquement significative (variation des moyennes des moindres carrés par rapport au placebo: -160 µmol/l [IC à 95%: -221; -100], p<0,0001). Même si les taux étaient variables, la réduction des taux d’acides biliaires sériques s’est dans l’ensemble maintenue tout au long de la période de traitement.
Efficacité clinique
Syndrome d’Alagille
L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 1 (NCT02160782), qui consistait en une période de traitement en ouvert de 18 semaines, une phase de "wash-out" randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 4 semaines, suivie d’une période de traitement en ouvert de 26 semaines et d’une période d’extension en ouvert de longue durée.
31 enfants atteints du syndrome d’Alagille présentant une cholestase et un prurit ont été inclus dans l’étude. 90,3% des patients recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit au début de l’étude. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1. Après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines, les patients ont été traités en ouvert pendant 13 semaines avec LIVMARLI 380 µg/kg une fois par jour; deux patients ont arrêté le traitement pendant ces 18 premières semaines de traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase de traitement en ouvert ont ensuite été randomisés pour poursuivre le traitement avec LIVMARLI ou pour recevoir un placebo équivalent pendant la phase de "wash-out" de 4 semaines aux semaines 19 à 22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Les 29 patients ont tous terminé la phase de "wash-out" randomisée en aveugle; ensuite, les patients ont reçu LIVMARLI à raison de 380 µg/kg une fois par jour pendant 26 semaines supplémentaires.
Les patients randomisés étaient âgés en moyenne de 5 ans (intervalle: 1 à 15 ans) et 66% étaient de sexe masculin. La moyenne initiale (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques se présentait comme suit: Taux d’acide biliaire sérique 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamyl transférase (GGT) 498 (399) U/l et bilirubine totale 5,6 (5,4) mg/dl.
Compte tenu du jeune âge des patients, un score d’observateur à item unique a été utilisé pour mesurer les symptômes de démangeaisons des patients qui ont été observés et notés par leurs aidants deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir) à l’aide du Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Les symptômes de démangeaisons ont été évalués à l’aide d’une échelle de réponse ordinale à 5 points, avec des valeurs allant de 0 (aucune observation ni rapport) à 4 (très sévère). Les patients ont été inclus dans l’étude 1 si leur score moyen de démangeaisons était supérieur à 2,0 (modéré) au cours des 2 semaines précédant le début de l’étude.
Pour chaque semaine, la moyenne des pires valeurs ItchRO(Obs) quotidiennes a été calculée. Pour les patients randomisés, la moyenne (ET) au début de l’étude (avant le traitement) était de 3,1 (0,5) et la moyenne (ET) à la semaine 18 (avant la période de "wash-out" randomisée) était de 1,4 (0,9). En moyenne, les patients ayant reçu LIVMARLI pendant 22 semaines ont maintenu leur diminution des démangeaisons, tandis que les patients du groupe placebo qui ont arrêté LIVMARLI après la semaine 18 sont revenus aux valeurs initiales à la semaine 22. Les résultats de la période contrôlée contre placebo sont présentés dans le tableau 5. Après le passage dans la deuxième phase de traitement en ouvert, les deux groupes de traitement randomisés présentaient des scores moyens de démangeaisons similaires à la semaine 28, c’est-à-dire la première semaine au cours de laquelle les patients sous placebo ont reçu la dose complète de LIVMARLI après leur arrêt du traitement. Ces résultats de démangeaisons évalués par l’observateur sont étayés par des résultats similaires de démangeaisons évaluées par les patients âgés de 5 ans et plus qui ont pu auto-déclarer la gravité de leurs démangeaisons.
Tableau 5: moyenne hebdomadaire des pires scores quotidiens de sévérité du prurit ItchRO(Obs) dans l’étude 1
Maralixibat (n = 13) Placebo (n = 16) Différence moyenne
Semaine 22, moyenne (IC à 95%) 1,6 (1,1; 2,1) 3,0 (2,6; 3,5)
Variation entre la semaine 18 et 0,2 (-0,3; 0,7) 1,6 (1,2; 2,1) -1,4 (-2,1; -0,8)
la semaine 22, moyenne (IC à 95%)
Les résultats sont basés sur l’analyse de la covariance; les covariables sont le groupe de traitement et le score moyen des pires démangeaisons quotidiennes à la semaine 18.
PFIC
L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 2 (NCT03905330), une étude randomisée et contrôlée par placebo d’une durée de 26 semaines.
64 patients atteints de cholestase intrahépatique progressive familiale (de type PFIC1, nt-PFIC2, PFIC3, PFIC4, PFIC6) présentant un prurit persistant, âgés de >12 mois et de <18 ans, ont été inclus dans l’étude. Le prurit persistant était défini comme un score ItchRO(Obs) matinal moyen supérieur ou égal à 1,5 sur une période de 4 semaines avant l’inclusion. Les patients étaient exclus de l’étude en cas de cirrhose décompensée, d’antécédents connus ou de présence actuelle de toute affection interférant avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination des médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l’intestin, ou de diarrhée chronique nécessitant l’administration de liquides en intraveineuse ou une intervention nutritionnelle.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu par voie orale 570 µg/kg de maralixibat (n = 33) ou un placebo (n = 31) deux fois par jour. L’étude, d’une durée de 26 semaines, a été menée à terme par 93,8% des patients (32/33 sous maralixibat et 28/31 sous placebo), tandis que 4 l’ont interrompue (3 en raison d’un retrait du consentement et 1 en raison de la progression de la maladie).
La majorité des patients étaient de sexe féminin (53,1%); l’âge moyen était de 4,6 ans (intervalle: 1 à 15 ans). Au début de l’étude, la plupart des patients suivaient un traitement stable à base d’acide ursodésoxycholique (89,1%) ou de rifampicine (51,6%). Les valeurs moyennes initiales (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques étaient les suivantes: taux d’acides biliaires sériques 263 (143) µmol/l, ASAT 113 (82) U/l, ALAT 107 (87) U/l, TBIL 4,1 (4,1) mg/dl et DBIL 3,0 (3,1) mg/dl. La valeur moyenne (ET) initiale du score de sévérité matinale du prurit était de 2,8 (0,87) sur l’échelle Itch Reported Outcome Observer Scale (ItchRO[Obs]), qui va de 0 à 4.
Prurit
Une différence entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo a été démontrée s’agissant de l’évolution moyenne du score de sévérité matinale du prurit sur l’échelle ItchRO(Obs) entre l’inclusion et les semaines 15-26, avec une variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au placebo de -1,2 (IC à 95 %: -1,7; -0,7).
Tableau 6: proportion de patients répondeurs concernant le prurit (étude 2)
Catégorie de type de répondeur Maralixibat (n = 33) Placebo (n = 31)
Répondeurs ItchRO(Obs); score moyen ≤1 OU évolution par
rapport à l’inclusion ≤-1,0
Répondeurs (%) 63,6 25,8
Valeur p pour la différence par rapport au placebo (IC 0,0023 37,8 (11,3; 59,4)
à 95%)
Les valeurs p pour la comparaison entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo ont été calculées en utilisant un test exact de Barnard. Les intervalles de confiance exacts à 95% sont basés sur une statistique de score.
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