Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX32
Mécanisme d'action
L'elexacaftor et le tezacaftor sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic cellulaires de la protéine CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. Les résultats cliniques concordaient avec les résultats in vitro et indiquent que la présence d'une seule mutation F508del suffit pour obtenir une réponse clinique significative (voir "Efficacité clinique" ).
Test de transport des ions chlorure par le canal CFTR dans des cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée
Des études électrophysiologiques réalisée dans une chambre d'Ussing ont évalué la réponse du transport des ions chlorures de la protéine CFTR mutée à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Un ensemble de lignées cellulaires FRT transfectées avec des mutations individuelles de CFTR a été utilisé à cet effet. L'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant les mutations CFTR sélectionnées.
Le seuil de réponse du transport de chlorure par le canal CFTR in vitro a été fixé à une augmentation nette d'au moins 10 % par rapport à la valeur normale initiale, car elle permet de prédire un bénéfice clinique ou laisse espérer un bénéfice clinique acceptable. Pour certaines mutations, l'ampleur de la variation nette in vitro par rapport à la valeur initiale du transport des ions chlorures médié par la protéine CFTR n'est pas corrélée à l'ampleur de la réponse clinique.
Le tableau 7 présente les mutations CFTR répondeuses dans les cellules FRT sur la base de la réponse clinique et/ou des données in vitro ou de l'extrapolation, qui indiquent que l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor augmente le transport des ions chlorures d'au moins 10 % par rapport à la valeur normale initiale. La présence des mutations CFTR listées dans le tableau 7 ne doit pas être utilisée à la place d'un diagnostic de mucoviscidose ni comme seul facteur de prescription.

      Tableau 7: liste
des mutations du
gène CFTR répondant
à l'elexacaftor/teza
caftor/ivacaftor
Mutations répondant
à Trikafta sur la
base des données
cliniques
2789+5G→A             D1152H                L997F                 P5L                   R1066H                
3272-26A→G            F508del               L1077P                R117C                 S945L                 
3849+10kbC→T          G85E                  M1101K                R347H                 T338I                 
A455E                 L206W                 N1303K                R347P                 V232D                 
Mutations répondant
à Trikafta sur la
base des données in
vitro
3141del9              E588V                 G970D                 L165S                 R117G                 S589N
546insCTA             E822K                 G1061R                L320V                 R117H                 S737F
A46D                  F191V                 G1069R                L346P                 R117L                 S912L
A120T                 F311del               G1244E                L453S                 R117P                 S977F
A234D                 F311L                 G1249R                L967S                 R170H                 S1159F
A349V                 F508C                 G1349D                L1324P                R258G                 S1159P
A554E                 F508C;S1251N †        H139R                 L1335P                R334L                 S1251N
A1006E                F575Y                 H199Y                 L1480P                R334Q                 S1255P
A1067T                F1016S                H939R                 M152V                 R347L                 T1036N
D110E                 F1052V                H1054D                M265R                 R352Q                 T1053I
D110H                 F1074L                H1085P                M952I                 R352W                 V201M
D192G                 F1099L                H1085R                M952T                 R553Q                 V456A
D443Y                 G27R                  H1375P                P67L                  R668C                 V456F
D443Y;G576A; R668C †  G126D                 I148T                 P205S                 R751L                 V562I
D579G                 G178E                 I175V                 P574H                 R792G                 V754M
D614G                 G178R                 I336K                 Q98R                  R933G                 V1153E
D836Y                 G194R                 I502T                 Q237E                 R1070Q                V1240G
D924N                 G194V                 I601F                 Q237H                 R1070W                V1293G
D979V                 G314E                 I618T                 Q359R                 R1162L                W361R
D1270N                G463V                 I807M                 Q1291R                R1283M                W1098C
E56K                  G480C                 I980K                 R31L                  R1283S                W1282R
E60K                  G551D                 I1027T                R74Q                  S13F                  Y109N
E92K                  G551S                 I1139V                R74W                  S341P                 Y161D
E116K                 G576A                 I1269N                R74W; D1270N †        S364P                 Y161S
E193K                 G576A;R668C †         I1366N                R74W;V201M †          S492F                 Y563N
E403D                 G622D                 K1060T                R74W;V201M; D1270N †  S549N                 Y1014C
E474K                 G628R                 L15P                  R75Q                  S549R                 Y1032C
Mutations répondant
à Trikafta sur la
base d'une extrapola
tion de l'étude
445-124
711+3A→G              E831X                                                                                   
† Mutations complexe
s/composées dans
lesquelles un seul
allèle du gène CFTR
présente plusieurs
mutations. Elles
existent indépendamm
ent des mutations
présentes sur
l'autre allèle.
 

 
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le taux de chlorure sudoral
Dans l'étude 445-102 (patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro [mutation à fonction minimale]), une diminution du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale a été observée à la semaine 4 et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 avec Trikafta par rapport au placebo était de -41,8 mmol/l (IC à 95 %: -44,4; -39,3; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-103 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale avec Trikafta par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor associé à l'ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) était de -45,1 mmol/l (IC à 95 %: -50,1; -40,1; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-104 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), après une période de pré-inclusion de 4 semaines pendant laquelle les patients ont reçu un traitement par ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Trikafta était de -22,3 mmol/l (IC à 95 %: -24,5; -20,2; P < 0,0001). La différence entre le groupe Trikafta et le groupe contrôle (groupe ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 %: -26,1; -20,1; P < 0,0001).
Dans l'étude 445-106 partie B (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -60,9 mmol/l (IC à 95 %: -63,7; -58,2). Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.
Dans l'étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorure jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 %: -61,3; -54,6).
Dans l'étude 445-124 (patients de 6 ans et plus, porteurs d'une mutation autre que F508del et répondant à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor grâce à laquelle ils étaient éligibles dans l'étude [voir tableau 8]), la variation absolue moyenne par rapport à la valeur initiale du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 était de -28,3 mmol/l comparé au placebo (IC à 95 %: -32,1, -24,5 mmol/l; p<0,0001).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
À des doses allant jusqu'à 2 fois la dose maximale recommandée d'elexacaftor et jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de tezacaftor et d'ivacaftor, il n'a pas été observé d'allongement de l'intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.
Fréquence cardiaque
Dans l'étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par Trikafta.
Efficacité clinique
L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans quatre études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103, 445-104 et 445-124). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del ou l'une des mutations répondant à Trikafta listées dans le tableau 8. Quatre études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105, étude 445-106 partie B, étude 445-111 et étude 445-107) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
L'étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation à fonction minimale entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou le placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 32,3 % à 97,1 %).
L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 28,4 ans) ont reçu un traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou tezacaftor/ivacaftor pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Le VEMS moyen lors de l'inclusion, après la période de pré-inclusion sous tezacaftor/ivacaftor, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 35,0 % à 89,0%).
L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Des patients âgés de 12 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection ont reçu un traitement par ivacaftor (patients F/Gating) ou par tezacaftor/ivacaftor (patients F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'ivacaftor pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés dans le groupe Trikafta ou ont poursuivi le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Lors de l'inclusion après la période de pré-inclusion, l'âge moyen était de 37,7 ans et le VEMS moyen était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 29,7 % à 113,5 %).
L'étude 445-106 était une étude en ouvert et non contrôlée en deux parties d'une durée de 24 semaines menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion: 9,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. La partie A a évalué la pharmacocinétique et les résultats préliminaires de sécurité, tandis que la partie B a examiné la sécurité, la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion (36 patients, 54,5 %) ont reçu deux comprimés d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg le matin et un comprimé d'ivacaftor 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion (30 patients, 45,5 %) ont reçu deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg le matin et un comprimé d'ivacaftor 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥40 % de la valeur théorique lors de la sélection (valeur initiale moyenne du VEMS: 88,8 %) (valeurs extrêmes: 39,0 % à 127,1 %) et pesaient au moins 15 kg (critère d'inclusion requis).
L'étude 445-111 était une étude en ouvert de 24 semaines menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen à l'inclusion 4,1 ans). Des patients porteurs d'au moins une mutation F508del ou d'une mutation connue pour répondre à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor étaient admissibles à l'étude. Au total, 75 patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant de 10 kg à moins de 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg une fois par jour (qd) le matin et l'ivacaftor 59,5 mg chaque soir. Les patients pesant au moins 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures (q12h).
L'étude 445-124 était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines et menée en groupes parallèles chez des patients de 6 ans et plus. Les patients porteurs d'au moins une mutation éligible autre que F508del, qui répondaient à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (voir tableau 8), et sans mutation d'exclusion (une autre mutation répondant à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) étaient éligibles à l'étude.
Au total, 307 patients ont été inclus dans l'étude et ont reçu une posologie adaptée à leur âge et leur poids. Les patients âgés de ≥6 à < 12 ans et pesant < 30 kg au début de l'étude ont reçu l'elexacaftor 100 mg une fois par jour/tezacaftor 50 mg une fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures (q12h). Les patients âgés de ≥6 à < 12 ans pesant ≥30 kg au début de l'étude ont reçu un traitement par elexacaftor 200 mg une fois par jour/tezacaftor 100 mg une fois par jour /ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures (q12h). Les patients âgés de ≥12 ans au début de l'étude ont reçu l'elexacaftor 200 mg une fois par jour/tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures (q12h). Lors de l'analyse préliminaire, les patients présentaient un VEMS ≥40 % et ≤100 % et étaient âgés de 6 ans ou plus. La valeur initiale moyenne du VEMS s'élevait à 67,7 % (plage: 34,0 %, 108,7 %)].

     Tableau 8: Mutations
 CFTR appropriées
répondant à l'elexac
aftor/tezacaftor/iva
caftor
2789+5G>A             D1152H                L997F                 R117C                 T338I
3272-26A>G            G85E                  M1101K                R347H                 V232D
3849+10kbC>T          L1077P                P5L                   R347P                 
A455E                 L206W                 R1066H                S945L                 
 

 
Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 et 445-124, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose et répondaient aux critères d'inclusion de l'étude.
Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 × LSN ou bilirubine totale ≥2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients qui avaient un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥2 × LSN étaient également exclus de l'étude 445-111.
Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient admissibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, partie B, 445-111 et 445-124 étaient admissibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert.
Étude 445-102
Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24. Par rapport au placebo, le traitement par Trikafta a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 %: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (voir tableau 9). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines (voir figure 1). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS à l'inclusion, le sexe et la région géographique. Au total, 18 patients recevant Trikafta avaient un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sousgroupe concordaient avec celles observées dans la population totale de l'étude. Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.

    Tableau 9: Analyses du critère
d'efficacité principal et des
principaux critères secondaires,
population complète d'analyse
(étude 445-102)
Analyse                             Statistique           Placebo N = 203       Trikafta N = 200
Critère d'efficacité principal
Variation absolue du VEMS de        Différence entre      S/O S/O -0,4 (0,5)    14,3 (12,7; 15,8) P
l'inclusion jusqu'à la semaine 24   les traitements (IC                         < 0,0001 13,9 (0,6)
(%)                                 à 95 %) Valeur de P                         
                                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Principaux critères d'efficacité
secondaires
Variation absolue du VEMS à la      Différence entre      S/O S/O -0,2 (0,6)    13,7 (12,0; 15,3) 
semaine 4 par rapport à la valeur   les traitements (IC                         P < 0,0001 13,5
initiale (%)                        à 95 %) Valeur de P                         (0,6)
                                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Nombre d'exacerbations              Nombre d'événements   113 (0,98) S/O S/O    41 (0,37) 0,37
pulmonaires de l'inclusion          (taux d'événements                          (0,25; 0,55)  P <
jusqu'à la semaine 24‡              annuel††) Rapport                           0,0001
                                    des taux (RR) (IC à                         
                                    95 %) Valeur de P                           
Variation absolue du taux de        Différence entre      S/O S/O -0,4 (0,9)    -41,8 (-44,4;
chlorure sudoral par rapport à la   les traitements (IC                         -39,3) P < 0,0001
valeur initiale jusqu'à la          à 95 %) Valeur de P                         -42,2 (0,9)
semaine 24 (mmol/l)                 Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Variation absolue du score du       Différence entre      S/O S/O -2,7 (1,0)    20,2 (17,5; 23,0) P
domaine respiratoire CFQ-R de       les traitements (IC                         < 0,0001 17,5 (1,0)
l'inclusion jusqu'à la semaine 24   à 95 %) Valeur de P                         
(points)                            Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Variation absolue de l'IMC à la     Différence entre      S/O S/O 0,09 (0,07)   1,04 (0,85; 1,23) P
semaine 24 par rapport à la         les traitements (IC                         < 0,0001 1,13 (0,07)
valeur initiale (kg/m2)             à 95 %) Valeur de P                         
                                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Variation absolue du taux de        Différence entre      S/O S/O 0,1 (1,0)     -41,2 (-44,0;
chlorure sudoral à la semaine 4     les traitements (IC                         -38,5) P < 0,0001
par rapport à la valeur initiale    à 95 %) Valeur de P                         -41,2 (1,0)
(mmol/l)                            Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Variation absolue du score du       Différence entre      S/O S/O -1,9 (1,1)    20,1 (16,9; 23,2) P
domaine respiratoire CFQ-R à la     les traitements (IC                         < 0,0001 18,1 (1,1)
semaine 4 par rapport au score      à 95 %) Valeur de P                         
initial (points)                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
VEMS: volume expiratoire maximum
par seconde exprimé en
pourcentage de la valeur
théorique; IC: intervalle de
confiance; ES: erreur standard;
S/O: sans objet; CFQ-R: Cystic
Fibrosis Questionnaire Revised,
(questionnaire révisé spécifique
de la mucoviscidose), IMC: indice
de masse corporelle. ‡ Une
exacerbation pulmonaire était
définie comme une modification de
l'antibiothérapie (intraveineuse,
inhalée ou orale) en raison de la
présence d'au moins 4 des 12
signes/symptômes sino-pulmonaires
prédéfinis. †† Taux annuel
d'événements estimé calculé sur
la base de 48 semaines par an.
 

 
Figure 1: Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite dans l'étude 445-102

ES: erreur standard; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
Étude 445-103
Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (voir tableau 10). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 10 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.$

     Tableau 10: Analyses du critère
d’efficacité principal et des
principaux critères secondaires,
population complète d’analyse
(étude 445-103)
Analyse*                            Statistique           Tezacaftor/ ivacafto  Trikafta N = 55
                                                          r# N = 52             
Critère d’efficacité principal
Variation absolue du VEMS à la      Différence entre      S/O S/O 0,4 (0,9)     10,0 (7,4 ; 12,6) P
semaine 4 par rapport à la valeur   les traitements (IC                         < 0,0001 10,4 (0,9)
initiale (%)                        à 95 %) Valeur de P                         
                                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Principaux critères d’efficacité
secondaires
Variation absolue du taux de        Différence entre      S/O S/O 1,7 (1,8)     -45,1 (-50,1 ;
chlorure sudoral à la semaine 4     les traitements (IC                         -40,1) P < 0,0001
par rapport à la valeur initiale    à 95 %) Valeur de P                         -43,4 (1,7)
(mmol/l)                            Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
Variation absolue du score du       Différence entre      S/O S/O -1,4 (2,0)    17,4 (11,8 ; 23,0)
domaine respiratoire CFQ-R à la     les traitements (IC                         P < 0,0001 16,0
semaine 4 par rapport au score      à 95 %) Valeur de P                         (2,0)
initial (points)                    Variation intragroup                        
                                    e (ES)                                      
VEMS : volume expiratoire maximum
par seconde exprimé en
pourcentage de la valeur
théorique ; IC : intervalle de
confiance ; ES : erreur standard
; S/O : sans objet ; CFQ-R :
Cystic Fibrosis Questionnaire
Revised, (questionnaire révisé
spécifique de la mucoviscidose).
* La valeur initiale pour le
critère principal et les
principaux critères secondaires
est définie comme la valeur à la
fin de la période de pré-inclusion
 de 4 semaines sous tezacaftor/iva
caftor et ivacaftor. # Traitement
par tezacaftor/ivacaftor et
ivacaftor.
 

 
Figure 2: Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite dans l'étude 445-103

ES: erreur standard; TEZ/IVA: tezacaftor/ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
Étude 445-105
L'étude 445-105 était une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta menée chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107). Dans cette étude d'extension en ouvert, tous les patients ont reçu Trikafta pendant toute la durée de l'étude.
Dans l'étude 445-105, les patients des groupes contrôle des études principales ont présenté des améliorations des critères d'efficacité qui correspondaient à celles des patients ayant reçu Trikafta dans les études principales. Les patients du bras témoin et les patients ayant reçu le Trikafta dans les études principales ont présenté une amélioration durable du VEMS (voir figure 3 et figure 4) et d'autres critères d'efficacité (voir tableau 11). Les résultats en termes d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 96 de traitement cumulé (semaine 96 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
Figure 3: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-102 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-102*.

VEMS = volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.
Figure 4: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-103 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-103.

VEMS = volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.

      Tableau 11: Étude
445-105 Analyse en
ouvert des critères
d'efficacité seconda
ires, population
complète d'analyse
(patients porteurs
du génotype F/MF ou
F/F)
Analyse               Statistique           À la semaine 192 de
                                            l'étude 445-105
PBO dans l'étude      ELX/TEZ/IVA dans      TEZ/IVA dans l'étude  ELX/TEZ/IVA dans
445-102 N = 203       l'étude 445-102 N =    445-103 N = 52       l'étude 445-103 N =
                      196                                         55
Variation absoluedu   n                     136                   133                   32                    36
VEMS parrapport à                                                                                             
la valeurinitiale*                                                                                            
(%)                                                                                                           
Moyenne des MC        15,3                  13,8                  10,9                  10,7
IC à 95 %             (13,7; 16,8)          (12,3; 15,4)          (8,2; 13,6)           (8,1; 13,3)
Variation absoluedu   n                     133                   128                   31                    38
taux dechlorure                                                                                               
sudoral par rapport                                                                                           
àla valeur initiale*                                                                                          
(mmol/)                                                                                                       
Moyenne des MC        -47,0                 -45,3                 -48,2                 -48,2
IC à 95 %             (-50,1; -43,9)        (-48,5; -42,2)        (-55,8; -40,7)        (-55,1; -41,3)
Nombrede PExpendant   Nombre d'événe-ments  385                   71
la périoded'évaluati                                              
on del'efficacité                                                 
cumuléede la triplea                                              
ssociation†                                                       
Taux annueld'événe-m  0,21 (0,17; 0,25)     0,18 (0,12; 0,25)
entsestimé (IC à95                          
%)                                          
VEMS = volume
expiratoire maximum
par seconde exprimé
en pourcentage de
la valeur théorique;
 PEx = exacerbation
pulmonaire; moyenne
LS = moyenne calculé
e selon la méthode
des moindres carrés;
 IC intervalle de
confiance; PBO =
placebo. * Valeur
initiale = valeur
initiale de l'étude
principale. † Pour
les patients randomi
sés dans le groupe
ELX/TEZ/IVA, la
période d'évaluation
 de l'efficacité
cumulée de la
triple association
inclut les données
des études principal
es jusqu'à la
semaine 192 de
traitement dans
l'étude 445-105 (N
= 255, dont 4
patients qui ne
sont pas entrés
dans l'étude 445-105
). Pour les patients
 randomisés dans le
groupe placebo ou
TEZ/IVA, la période
d'évaluation de
l'efficacité cumulée
 de la triple
association inclut
uniquement les
données jusqu'à la
semaine 192 de
traitement dans
l'étude 445-105 (N
= 255).
 

 
Étude 445-104
Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne intragroupe du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de 3,7 % dans le groupe Trikafta (IC à 95 %: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (voir le tableau 12). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15. Des améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, la région géographique ou le groupe de génotype (F/Gating ou F/RF).
Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.

    Tableau 12: Analyses du critère
d'efficacité principal et des
principaux critères secondaires,
population complète d'analyse
(étude 445-104)
Analyse*                            Statistique           Groupe contrôle# N    Groupe Trikafta N =
                                                          = 126                 132
Critère principal
Variation absolue du VEMS de        Variation intragroup  0,2 (-0,7; 1,1)       3,7 (2,8; 4,6)
l'inclusion jusqu'à la semaine 8    e (IC à 95 %)                               
(%)                                                                             
Valeur de P                         S/O                   P < 0,0001
Principaux critères secondaires
et autres critères secondaires
Variation absolue du taux de        Variation intragroup  0,7 (-1,4; 2,8)       -22,3 (-24,5; -20,2)
chlorure sudoral de l'inclusion     e (IC à 95 %)                               
jusqu'à la semaine 8 (mmol/l)                                                   
Valeur de P                         S/O                   P < 0,0001
Variation absolue du VEMS jusqu'à   Différence entre      S/O                   3,5 (2,2; 4,7)
la semaine 8 par rapport à la       les traitements (IC                         
valeur initiale comparativement     à 95 %)                                     
au groupe contrôle (%)                                                          
Valeur de P                         S/O                   P < 0,0001
Variation absolue du taux de        Différence entre      S/O                   -23,1 (-26,1; -20,1)
chlorure sudoral jusqu'à la         les traitements (IC                         
semaine 8 par rapport à la valeur   à 95 %)                                     
initiale comparativement au                                                     
groupe contrôle (mmol/l)                                                        
Valeur de P                         S/O                   P < 0,0001
Variation absolue du score du       Variation intragroup  1,6 (-0,8; 4,1)       10,3 (8,0; 12,7)
domaine respiratoire CFQ-R de       e (IC à 95 %)                               
l'inclusion jusqu'à la semaine 8                                                
(points) ±                                                                      
Variation absolue du score du       Différence entre      S/O                   8,7 (5,3; 12,1)
domaine respiratoire CFQ-R          les traitements (IC                         
jusqu'à la semaine 8 par rapport    à 95 %)                                     
au score initial comparativement                                                
au groupe contrôle (points) ±                                                   
VEMS: volume expiratoire maximum
par seconde exprimé en
pourcentage de la valeur
théorique; IC: intervalle de
confiance; S/O: sans objet;
CFQ-R: Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised,
(questionnaire révisé spécifique
de la mucoviscidose). * La valeur
initiale pour le critère
principal et les critères
secondaires est définie comme la
valeur à la fin de la période de
préinclusion de 4 semaines sous
ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor.
 # Groupe ivacaftor ou groupe
tezacaftor/ivacaftor. ± Il n'a
pas été effectué d'ajustement
pour multiplicité des scores du
domaine respiratoire CFQ-R selon
la procédure de tests
hiérarchisés.
 

 
Étude 445-106 partie B
Dans l'étude 445-106 partie B, le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance sur 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique, y compris la variation absolue du VEMS (1er critère d'évaluation secondaire) et du taux de chlorure sudoral (2e critère d'évaluation secondaire, voir "Pharmacodynamique" ) par rapport à l'inclusion à la semaine 24 et le nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion à la semaine 24 comprise. En raison de la réalisation de l'étude 445-106 partie B pendant la pandémie de COVID 19, toutes les mesures n'ont pas pu être effectuées comme prévu initialement. Les mesures des critères d'évaluation secondaires ont été affectées à divers degrés par des mesures non effectuées. Le tableau 13 présente les principaux résultats d'efficacité secondaires dans l'analyse globale sur 24 semaines.
Les valeurs mesurées pour le VEMS ont été relevées les jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: Inclusion n=62, jour 15 n=51, semaine 4 n=52, semaine 8 n=51, semaine 12 n=43, semaine 16 n=29, semaine 24 n=15.
Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.

  Tableau 13: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité,
population complète d'analyse sur 24 semaines (étude 445-106, partie B)
Analyse                                                                         Variation intragroup
                                                                                e (IC à 95 %) pour
                                                                                Trikafta N=66
Variation absolue du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%)              10,2 (7,9; 12,6)
Variation absolue du taux de chlorure sudoral de l'inclusion jusqu'à la         -60,9 (-63,7; -58,2)
semaine 24 (mmol/l)                                                             
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24‡                       4 (0,12) ††
IC: intervalle de confiance: VEMS: volume expiratoire maximum par seconde en
pourcentage de la valeur théorique. ‡ Une exacerbation pulmonaire était
définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée
ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes
sino-pulmonaires prédéfinis. †† Nombre d'événements et taux annuel
d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.
 

 
Étude 445-107
Une étude d'extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta a été menée chez des patients qui ont terminé l'étude 445-106. L'analyse de la partie A (96 semaines) portait sur 64 enfants âgés de 6 ans et plus et elle a montré des améliorations maintenues du VEMS et du taux de chlorure sudoral concordant avec les résultats observés dans l'étude 445-106. Par la suite, 48 patients (75,0 %) ont été transférés dans la partie B jusqu'à la semaine 192. 39 patients (60,9 %) ont terminé la partie B, confirmant l'efficacité continue. Les résultats des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité des analyses intermédiaire et finale sont présentés dans le tableau 14.

    Tableau 14: Analyses des critères
secondaires d'évaluation de
l'efficacité, population complète
d'analyse (N = 64) (étude 445-107)
Analyse                             Statistique           Variation absolue à   Variation absolue à
                                                          la semaine 96 par     la semaine 192 par
                                                          rapport à la valeur   rapport à la valeur
                                                          initiale              initiale*
VEMS (%)                            n                     45                    27
Moyenne des MC                      11,2                  9,6
IC à 95 %                           (8,3; 14,2)           (5,4; 13,7)
Taux de chlorure sudoral (mmol/l)   n                     56                    35
Moyenne des MC                      -62,3                 -57,9
IC à 95 %                           (-65,9; -58,8)        (-63,3; -52,5)
Nombre de PEx pendant la période    Nombre d'événements   7                     11
d'évaluation de l'efficacité                                                    
cumulée de la triple association†                                               
Taux annuel d'événements observé    0,04                  0,045
VEMS = volume expiratoire maximum
par seconde exprimé en
pourcentage de la valeur
théorique; PEx = exacerbation
pulmonaire; MC = moindres carrés;
IC = intervalle de confiance. MC
= moindres carrés; IC =
intervalle de confiance. * Valeur
initiale = valeur initiale dans
l'étude principale. † La période
d'évaluation de l'efficacité
cumulée de la triple association
inclut les données des 66
patients ayant été inclus et qui
avaient reçu au moins une dose du
traitement dans l'étude
principale (étude 445-106 partie
B) et/ou qui ont reçu au moins
une dose pendant l'étude 445-107.
 

 
Étude 445-111
Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans sont étayés par des données d'études de Trikafta menées chez des patients âgés de 12 ans et plus (études 445-102, 445-103 et 445-104), avec des données supplémentaires issues d'une étude de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 445-111).
Dans l'étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique et des critères d'efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorure sudoral (voir "Pharmacodynamique" ) et de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 15 pour une synthèse des résultats des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.

   Tableau 15: Analyses des critères secondaires
d'évaluation de l'efficacité, population complète
d'analyse (étude 445-111)
Analyse                                                   Statistique           TrikaftaVariation
                                                                                intra-groupe (IC à
                                                                                95 %)
Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à     N* Moyenne des MC     75 -57,9 (-61,3;
la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l)   (IC à 95 %)           -54,6)
Variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par   N Moyenne des MC      63‡ -0,83 (-1,01;
rapport à la valeur initiale                              (IC à 95 %)           -0,66)
Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine     N Nombre d'événement  75 12 (0; 32) ††
24**                                                      s (taux annuel        
                                                          d'événements estimé)  
IC: intervalle de confiance; ICP: index de clairance
pulmonaire. * N est le nombre de patients dans la
population complète d'analyse correspondante. ‡ ICP
évalué uniquement chez les patients âgés de 3 ans et
plus lors de la sélection. ** Des définitions
spécifiques à l'âge d'une exacerbation pulmonaire sont
utilisées pour les patients âgés de 2 à 5 ans et de 6
ans et plus. †† Nombre d'événements et taux annuel
d'événements estimé déterminé sur la base de 48
semaines par an.
 

 
Étude 445-124
L'efficacité et la sécurité de Trikafta ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus, atteints de mucoviscidose et ne présentant pas la mutation F508del (étude 445-124).
Dans l'étude 445-124, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le VEMS. Les critères d'évaluation secondaires était la variation absolue du taux de chlorure sudoral, le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, les paramètres de croissance (IMC, poids) et le nombre d'exacerbations pulmonaires. Le tableau 16 présente un résumé des critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires.

    Tableau 16: Analyses d'efficacité
principale et secondaires,
population d'analyse complète
(étude 445-124)
Analyse                             Paramètres statistiq  Placebo N = 102       ELX/TEZ/IVA N = 205
                                    ues                                         
Analyse principale
Variation absolue du VEMS à la      Différence entre      S/O                   9,2 (7,2; 11,3)
semaine 24 par rapport à la         les traitements (IC                         
valeur initiale (en pourcentage)    à 95 %)                                     
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Variation intragroupe (ES)          -0,4 (0,8)            8,9 (0,6)
Analyses secondaires
Variation absolue du taux de        Différence entre      S/O                   -28,3 (-32,1, -24,5)
chlorure sudoral à la semaine 24    les traitements (IC                         
par rapport à la valeur initiale    à 95 %)                                     
(mmol/l)                                                                        
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Variation intragroupe (ES)          0,5 (1,6)             -27,8 (1,1)
Variation absolue du score du       Différence entre      S/O                   19,5 (15,5; 23,5)
domaine respiratoire du CFQ-R à     les traitements (IC                         
la semaine 24 par rapport à la      à 95 %)                                     
valeur initiale (points)                                                        
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Variation intragroupe (ES)          -2,0 (1,6)            17,5 (1,2)
Variation absolue de l'IMC à la     Différence entre      S/O                   0,47 (0,24; 0,69)
semaine 24 par rapport à la         les traitements (IC                         
valeur initiale (kg/m2)             à 95 %)                                     
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Variation intragroupe (ES)          0,35 (0,09)           0,81 (0,07)
Variation absolue du poids à la     Différence entre      S/O                   1,3 (0,6; 1,9)
semaine 24 par rapport à la         les traitements (IC                         
valeur initiale (kg)                à 95 %)                                     
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Variation intragroupe (ES)          1,2 (0,3)             2,4 (0,2)
Nombre de PEx jusqu'à la semaine    Rapport des taux      S/O                   0,28 (0,15; 0,51)
24 incluse                          (IC à 95 %)                                 
Valeur de p                         S/O                   p<0,0001
Nombre d'événements                 40                    21
Taux annuel d'événements estimé     0,63                  0,17
CFQ-R RD: Cystic Fibrosis
Questionnaire-Revised Respiratory
Domain (questionnaire révisé
spécifique de la mucoviscidose,
domaine respiratoire); ELX:
elexacaftor; ES: erreur standard;
IMC: indice de masse corporelle;
IVA: ivacaftor; N: taille de
l'échantillon total; p:
probabilité; PEx: exacerbation
pulmonaire; TEZ: tezacaftor;
VEMS: volume expiratoire maximum
par seconde exprimé en
pourcentage de la valeur
théorique.
 

 
Étude CFD-016
L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus a également été analysée dans une étude rétrospective évaluant les résultats cliniques à partir de données réelles chez des patients atteints de mucoviscidose sans mutation F508del. Les données du registre de patients de l'US Cystic Fibrosis Foundation ont été utilisées à cet effet. Le critère d'évaluation de l'efficacité principal de l'étude CFD-016 était le VEMS. La variation moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale s'élevait à 4,53 % (n = 422; IC à 95 %: 3,50; 5,56).