Propriétés/Effets

Code ATC
J07BX04
Mécanisme d'action
Qdenga contient des virus vivants atténués de la dengue. Le principal mécanisme d'action de Qdenga consiste à se répliquer localement et à susciter des réponses immunitaires humorales et cellulaires contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.
Pharmacodynamique
Néant.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Qdenga a été évaluée dans l'étude DEN-301, une étude pivot de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans 5 pays d'Amérique latine (Brésil, Colombie, République dominicaine, Nicaragua, Panama) et 3 pays d'Asie (Sri Lanka, Thaïlande, Philippines). Un total de 20 099 enfants âgés de 4 à 16 ans ont été randomisés (rapport de 2:1) pour recevoir Qdenga ou le placebo, indépendamment d'une infection antérieure par la dengue.
L'efficacité a été évaluée en utilisant la surveillance active pendant toute la durée de l'étude. Tout sujet présentant une maladie fébrile (définie comme une fièvre ≥38 °C pendant 2 jours sur 3 jours consécutifs) a dû se rendre au centre d'étude pour qu'un investigateur évalue si la fièvre est due à la dengue. Cette exigence a été rappelée aux sujets/tuteurs au moins une fois par semaine pour maximiser la détection de tous les cas symptomatiques de dengue confirmée par virologie (cas DCV). Les épisodes fébriles ont été confirmés par un test RT-PCR quantitatif validé afin de détecter les sérotypes spécifiques de la dengue.
Données d'efficacité clinique pour les sujets âgés de 4 à 16 ans
Les résultats d'efficacité du vaccin (VE, vaccine efficacy), selon le critère d'évaluation principal (fièvre associée à la DCV survenant de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination), sont présentés dans le Tableau 2. L'âge moyen de la population per protocole de l'étude était de 9,6 ans (écart-type de 3,5 ans) avec 12,7 % des sujets dans la tranche d'âge 4 - 5 ans, 55,2 % dans la tranche d'âge 6 - 11 ans et 32,1 % dans la tranche d'âge 12 - 16 ans. Parmi ceux-ci, 46,5 % étaient en Asie et 53,5 % étaient en Amérique latine, 49,5 % étaient de sexe féminin et 50,5 % étaient de sexe masculin. Le statut sérologique de la dengue à l'inclusion (avant la première injection) a été évalué chez tous les sujets par un test de microneutralisation (TMN50) pour permettre l'évaluation de l'efficacité du vaccin (VE, vaccine efficacy) en fonction du statut sérologique de référence. Le taux de séronégativité de la dengue pour l'ensemble de la population per protocole était de 27,7 %.
Tableau 2: Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV causée par tout sérotype, de 30 jours à 12 mois après la deuxième vaccination dans l'étude DEN-301 (ensemble per protocole)a

                                      QdengaN = 12 700b  PlaceboN = 6316b
Fièvre associée à la DCV, n (%)       61 (0,5)           149 (2,4)
Efficacité du vaccin (IC à 95 %) (%)  80,2 (73,3; 85,3)
Valeur p                              < 0,001

 
IC: intervalle de confiance; n: nombre de sujets présentant une fièvre; DCV: dengue confirmée par virologie.
a L'analyse principale des données d'efficacité se basait sur la population per protocole qui comprenait tous les sujets randomisés n'ayant pas présenté de déviations majeures du protocole, y compris ceux ne recevant pas les deux doses de Qdenga ou de placebo, selon leur affectation
b Nombre de sujets évalués
Les résultats de VE selon les critères d'évaluation secondaires, la prévention de l'hospitalisation due à une fièvre associée à la DCV, la prévention de la fièvre associée à la DCV par statut sérologique, par sérotype et prévention de la fièvre associée à la DCV sévère, sont présentés dans le Tableau 3. Pour la fièvre associée à la DCV sévère, deux types de critères d'évaluation ont été pris en compte: cas de DCV cliniquement sévères et cas de DCV satisfaisant les critères de la dengue hémorragique (DH) de l'OMS de 1997. Les critères utilisés dans l'étude DEN-301 pour l'évaluation de la gravité de la DCV par un "Comité indépendant de détermination de la gravité des cas de dengue" (DCAC, Dengue Case Severity Adjudication Committee) étaient basés sur les directives de l'OMS de 2009. Le DCAC a évalué tous les cas d'hospitalisation dus à la DCV en utilisant les critères prédéfinis qui comprenaient une évaluation des saignements anormaux, de la fuite plasmatique, de la fonction hépatique, de la fonction rénale, de la fonction cardiaque, du système nerveux central et des états de choc. Dans l'étude DEN-301, les cas de DCV répondant aux critères de l'OMS de 1997 pour la DH ont été identifiés à l'aide d'un algorithme programmé, c.-à-d. sans évaluation médicale. En règle générale, les critères incluaient la présence de fièvre durant 2 à 7 jours, les tendances hémorragiques, la thrombopénie et les signes de fuite plasmatique.
Tableau 3: Efficacité du vaccin dans la prévention de l'hospitalisation due à une fièvre associée à la DCV, la fièvre associée à la DCV par sérotype de dengue, la fièvre associée à la DCV selon le statut sérologique de la dengue à l'inclusion, et des formes sévères de la dengue, de 30 jours à 18 mois après la deuxième vaccination dans l'étude DEN-301 (population per protocole)

                                    Qdenga N = 12 700a    Placebo N = 6316a     VE (IC à 95%)
VE dans la prévention des
hospitalisations dues à une
fièvre associée à la DCVb, n (%)
Hospitalisations dues à une         13 (0,1)              66 (1,0)              90,4 (82,6; 94,7)d
fièvre associée à la DCVc                                                       
VE dans la prévention de la
fièvre associée à la DCV par
sérotype de dengue, n (%)
Fièvre associée à la DCV causée     38 (0,3)              62 (1,0)              69,8 (54,8; 79,9)
par DENV-1                                                                      
Fièvre associée à la DCV causée     8 (<0,1)              80 (1,3)              95,1 (89,9; 97,6)
par DENV-2                                                                      
Fièvre associée à la DCV causée     63 (0,5)              60 (0,9)              48,9 (27,2; 64,1)
par DENV-3                                                                      
Fièvre associée à la DCV causée     5 (<0,1)              5 (<0,1)              51,0 (-69,4; 85,8)
par DENV-4                                                                      
VE dans la prévention de la
fièvre associée à la DCV par
statut sérologique à l'inclusion
de la dengue, n (%)
Fièvre associée à la DCV chez       114 (0,9)             206 (3,3)             73,3 (66,5; 78,8)
tous les sujets                                                                 
Fièvre associée à la DCV chez les   75 (0,8)              150 (3,3)             76,1 (68,5; 81,9)
sujets séropositifs à l'inclusion                                               
Fièvre associée à la DCV chez les   39 (1,1)              56 (3,2)              66,2 (49,1; 77,5)
sujets séronégatifs à l'inclusion                                               
VE dans la prévention de la DH
induite par tout sérotype, n (%)
Global                              2 (<0,1)              7 (0,1)               85,9 (31,9; 97,1)
VE dans la prévention de la
dengue sévère induite par tout
sérotype, n (%)
Global                              2 (<0,1)              1 (<0,1)              2,3 (-977,5; 91,1)

 
VE: efficacité du vaccin; IC: intervalle de confiance; n: nombre de sujets; DCV: dengue confirmée par virologie; DENV: sérotype du virus de la dengue
a Nombre de sujets évalués
b Principal critère d'évaluation secondaire
c La plupart des cas observés sont dus au DENV-2 (0 cas dans le bras Qdenga et 46 cas dans le bras placebo)
d Valeur p < 0,001
Une apparition précoce de la protection a été observée entre la première et la deuxième injection avec une VE exploratoire de 81,1 % (IC à 95 %: 64,1 %; 90,0 %) contre la fièvre associée à la DCV causée par tous les sérotypes confondus.
Protection à long terme
Dans l'étude DEN-301, plusieurs analyses exploratoires ont été menées pour estimer la protection à long terme, de la première dose jusqu'à 4,5 ans après la deuxième dose (Tableau 4).
Tableau 4: Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV et des hospitalisations totales, en fonction du statut sérologique pour la dengue à l'inclusion, et contre les sérotypes individuels en fonction du statut sérologique à l'inclusion, de la première dose à 54 mois après la deuxième dose dans l'étude DEN-301 (population de sécurité d'emploi).

                      Qdenga n/N            Placebo n/N           VE (IC à 95 %) dans   Qdenga n/N            Placebo n/N           VE (IC à 95 %) dans
                                                                  la prévention de la                                               la prévention des
                                                                  fièvre associée à                                                 hospitalisations en
                                                                  la DCVa                                                           raison de fièvre
                                                                                                                                    associée à la DCVa
Global                442/ 13 380           547/6687              61,2 (56,0; 65,8)     46/13 380             142/6687              84,1 (77,8; 88,6)
Statut séronégatif
à l'inclusion, N =
5546
Tout sérotype         147/3714              153/1832              53,5 (41,6; 62,9)     17/3714               41/1832               79,3 (63,5; 88,2)
DENV-1                89/3714               79/1832               45,4 (26,1; 59,7)     6/3714                14/1832               78,4 (43,9; 91,7)
DENV-2                14/3714               58/1832               88,1 (78,6; 93,3)     0/3714                23/1832               100 (88,5; 100)b
DENV-3                36/3714               16/1832               -15,5 (-108,2; 35,9)  11/3714               3/1832                -87,9 (-573,4; 47,6)
DENV-4                12/3714               3/1832                -105,6 (-628,7;       0/3714                1/1832                NPc
                                                                  42,0)                                                             
Statut séropositif    
à l'inclusion, N =    
14 517                
Tout sérotype         295/9663              394/4854              64,2 (58,4; 69,2)     29/9663               101/4854              85,9 (78,7; 90,7)
DENV-1                133/9663              151/4854              56,1 (44,6; 65,2)     16/9663               24/4854               66,8 (37,4; 82,3)
DENV-2                54/9663               135/4854              80,4 (73,1; 85,7)     5/9663                59/4854               95,8 (89,6; 98,3)
DENV-3                96/9663               97/4854               52,3 (36,7; 64,0)     8/9663                15/4854               74,0 (38,6; 89,0)
DENV-4                12/9663               20/4854               70,6 (39,9; 85,6)     0/9663                3/4854                NPc

 
VE: efficacité du vaccin, IC: intervalle de confiance, DCV: dengue confirmée par virologie, n: nombre total de sujets, N: nombre total de sujets évalués, NF: non fourni
a Analyses exploratoires: l'étude n'a pas été conçue pour démontrer une différence entre le groupe vaccin et le groupe placebo
b Approximation à l'aide d'un IC unilatéral à 95 %c L'estimation de la VE n'est pas fournie, car moins de 6 cas ont été observés pour le TVD et le placebo
En outre, la VE dans la prévention de la DH causée par tout sérotype était de 70,0 % (IC à 95 %: 31,5 %; 86,9 %) et dans la prévention des cas cliniquement sévères de la DCV causée par tout sérotype était de 70,2 % (IC à 95 %: -24,7 %; 92,9 %).
La VE dans la prévention de la DCV a été démontrée pour les quatre sérotypes chez les sujets séropositifs pour la dengue à l'inclusion. Chez les sujets séronégatifs à l'inclusion, la VE a été démontrée pour DENV-1 et DENV-2, mais pas pour DENV-3 et n'a pas pu être indiquée pour DENV-4 en raison d'une plus faible incidence de cas (Tableau 4).
Une analyse année par année jusqu'à quatre ans et demi après la deuxième dose a été effectuée (Tableau 5).
Tableau 5: Efficacité du vaccin dans la prévention de la fièvre associée à la DCV et des hospitalisations, globalement et en fonction du statut sérologique pour la dengue à l'inclusion, par intervalles annuels à 30 jours après la deuxième dose dans l'étude DEN-301 (population per protocole).

                                            VE (IC à 95 %) dans la       VE (IC à 95 %) dans la
                                            prévention de la fièvre      prévention des hospitalisat
                                            associée à la DCV Na = 19    ions en raison de fièvre
                                            021                          associée à la DCV Na = 19
                                                                         021
Année 1b              Global                80,2 (73,3; 85,3)            95,4 (88,4; 98,2)
                      Statut sérologique                                 
                      pour la dengue à                                   
                      l'inclusion                                        
                      Séropositifs          82,2 (74,5; 87,6)            94,4 (84,4; 98,0)
                      Séronégatifs          74,9 (57,0; 85,4)            97,2 (79,1; 99,6)
Année 2c              Global                56,2 (42,3; 66,8)            76,2 (50,8; 88,4)
                      Statut sérologique                                 
                      pour la dengue à                                   
                      l'inclusion                                        
                      Séropositifs          60,3 (44,7; 71,5)            85,2 (59,6; 94,6)
                      Séronégatifs          45,3 (9,9; 66,8)             51,4 (-50,7; 84,3)
Année 3d              Global                45,0 (32,9; 55,0)            70,8 (49,6; 83,0)
                      Statut sérologique                                 
                      pour la dengue à                                   
                      l'inclusion                                        
                      Séropositifs          48,7 (34,8; 59,6)            78,4 (57,1; 89,1)
                      Séronégatifs          35,5 (7,4, 55,1)             45,0 (-42,6; 78,8)
Année 4e              Global                62,8 (41,4; 76,4)            96,4 (72,2; 99,5)
                      Statut sérologique                                 
                      pour la dengue à                                   
                      l'inclusion                                        
                      Séropositifs          64,1 (37,4; 79,4)            94,0 (52,2; 99,3)
                      Séronégatifs          60,2 (11,1; 82,1)            NPf

 
VE: efficacité du vaccin, IC: intervalle de confiance, DCV: dengue confirmée par virologie, NF: non fourni, N: nombre total de sujets dans l'étude par groupe d'analyse per protocole, a le nombre de sujets évalués chaque année est différent
b L'année 1 fait référence à 11 mois à compter de 30 jours après la deuxième dose
c L'année 2 fait référence à la période allant de 13 à 24 mois après la deuxième dose
d L'année 3 fait référence à la période allant de 25 à 36 mois après la deuxième dose
e L'année 4 fait référence à la période allant de 37 à 48 mois après la deuxième dose
f L'estimation de la VE n'est pas fournie car moins de 6 cas ont été observés pour Qdenga et le placebo
Efficacité clinique pour les sujets à partir de 17 ans
Aucune étude d'efficacité clinique n'a été menée chez les sujets à partir de 17 ans. L'efficacité de Qdenga chez les sujets à partir de 17 ans est déduite de l'efficacité clinique chez les sujets âgés de 4 à 16 ans par extrapolation des données d'immunogénicité (voir ci-dessous).
Immunogénicité
En l'absence de corrélats de protection contre la dengue, la pertinence clinique des données d'immunogénicité n'est pas encore complètement établie.
Données d'immunogénicité pour les sujets âgés de 4 à 16 ans dans les zones endémiques
Les moyennes géométriques des titres (MGT) en fonction du statut sérologique pour la dengue à l'inclusion chez les sujets âgés de 4 à 16 ans de l'étude DEN-301 sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6: Immunogénicité en fonction du statut sérologique pour la dengue à l'inclusion dans l'étude DEN-301 (ensemble per protocole pour l'analyse de l'immunogénicité)a

                      Séropositifs à        Séronégatifs à
                      l'inclusion           l'inclusion
Avant la vaccination  1 moisaprès la dose   Avant la vaccination  1 mois après la
 N = 1816*            2 N = 1621             N = 702              dose 2 N = 641
DENV-1 MGT IC à 95 %  411,3 (366,0; 462,2)  2115,2 (1957,0;       5,0 NE**              184,2 (168,6; 201,3)
                                            2286,3)                                     
DENV-2 MGT IC à 95 %  753,1 (681,0; 832,8)  4897,4 (4645,8;       5,0 NE**              1729,9 (1613,7;
                                            5162,5)                                     1854,6)
DENV-3 MGT IC à 95 %  357,7 (321,3; 398,3)  1761,0 (1645,9;       5,0 NE**              228,0 (211,6; 245,7)
                                            1884,1)                                     
DENV-4 MGT IC à 95 %  218,4 (198,1; 240,8)  1129,4 (1066,3;       5,0 NE**              143,9 (133,6; 155,1)
                                            1196,2)                                     

 
N: nombre de sujets évalués; DENV: virus de la dengue; MGT: moyenne géométrique des titres; IC: intervalle de confiance; NE: non estimé
a Le sous-groupe d'immunogénicité était un sous-groupe de sujets sélectionnés de façon aléatoire et l'ensemble per protocole pour l'analyse de l'immunogénicité correspondait au groupe de sujets de ce sous-groupe, qui appartenait également à la population per protocole
* Pour DENV-2 et DENV-3: N = 1815
** Tous les sujets avaient des valeurs MGT inférieures à la LID (10) et ont par conséquent été rapportés comme 5 sans valeurs d'IC
Données d'immunogénicité pour les sujets âgés de 18 à 60 ans dans les zones non endémiques
L'immunogénicité de Qdenga chez les adultes âgés de 18 à 60 ans a été évaluée dans DEN-304, une étude de phase III en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée dans un pays non endémique (États-Unis). Les MGT après la dose 2 sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 7: MGT pour les anticorps neutralisants de la dengue dans l'étude DEN-304 (ensemble per protocole)

                      Séropositifs à        Séronégatifs à
                      l'inclusion*          l'inclusion*
Avant la vaccination  1 mois après la       Avant la vaccination  1 mois après la
 N = 68               dose 2 N = 67          N = 379              dose 2 N = 367
DENV-1 MGT IC à 95 %  13,9 (9,5; 20,4)      365,1 (233,0; 572,1)  5,0 NE**              268,1 (226,3; 317,8)
DENV-2 MGT IC à 95 %  31,8 (22,5; 44,8)     3098,0 (2233,4;       5,0 NE**              2956,9 (2635,9;
                                            4297,2)                                     3316,9)
DENV-3 MGT IC à 95 %  7,4 (5,7; 9,6)        185,7 (129,0; 267,1)  5,0 NE**              128,9 (112,4; 147,8)
DENV-4 MGT IC à 95 %  7,4 (5,5; 9,9)        229,6 (150,0; 351,3)  5,0 NE**              137,4 (121,9; 155,0)

 
N: nombre de sujets évalués; DENV: virus de la dengue; MGT: moyenne géométrique des titres; IC: intervalle de confiance; NE: non estimé
* Données groupées du vaccin tétravalent contre la dengue, lots 1, 2 et 3
** Tous les sujets avaient des valeurs MGT inférieures à la LID (10) et ont par conséquent été rapportés avec une valeur de 5, sans IC
L'extrapolation des données d'efficacité est fondée sur les données d'immunogénicité et les résultats d'une analyse de non-infériorité, comparant les MGT post-vaccinales dans les populations séronégatives pour la dengue à l'inclusion des études DEN-301 et DEN-304 (Tableau 8). La protection contre la dengue est attendue chez les adultes, bien que l'efficacité actuelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.
Tableau 8: Rapports des MGT entre les sujets séronégatifs pour la dengue à l'inclusion dans les études DEN-301 (4 à 16 ans) et DEN-304 (18 à 60 ans) (population per protocole pour l'analyse de l'immunogénicité)

Rapport des MGT*(IC   DENV-1                DENV-2                DENV-3                DENV-4
À 95 %)                                                                                 
1 mois après la       0,69 (0,58; 0,82)     0,59 (0,52; 0,66)     1,77 (1,53; 2,04)     1,05 (0,92; 1,20)
dose 2                                                                                  
6 mois après la       0,62 (0,51; 0,76)     0,66 (0,57; 0,76)     0,98 (0,84; 1,14)     1,01 (0,86; 1,18)
dose 2                                                                                  

 
DENV: virus de la dengue; MGT: moyenne géométrique des titres; IC: intervalle de confiance; m: mois
* Non-infériorité: limite supérieure de l'IC à 95 % inférieure à 2,0.
Persistance à long terme des anticorps
La persistance à long terme des anticorps neutralisants a été démontrée dans l'étude DEN-301, dont les titres restent bien au-dessus des taux avant la vaccination pour les quatre sérotypes, jusqu'à 51 mois après la première dose.
Administration concomitante avec le 9vHPV vaccin
Dans l'étude DEN308 incluant environ 300 sujets âgés de 9 à 14 ans ayant reçu une administration concomitante de Qdenga et d'un vaccin nonavalent contre le HPV, aucun effet n'a été observé sur la réponse immunitaire au vaccin contre le HPV. L'étude a évalué uniquement la coadministration des premières doses de Qdenga et du vaccin nonavalent contre le HPV. La non-infériorité de la réponse immunitaire de Qdenga, lorsque Qdenga et le vaccin nonavalent contre le HPV étaient coadministrés, n'a pas été évaluée directement dans l'étude. Parmi la population de l'étude séronégative pour la dengue, les réponses des anticorps contre la dengue après la coadministration étaient du même ordre de grandeur que celles observées lors de l'étude de phase 3 (DEN301) où l'efficacité contre la DCV et la DCV nécessitant une hospitalisation a été démontrée.