Propriétés/Effets

Code ATC
A10BX16
Mécanisme d'action
Diabète de type 2 et régulation chronique du poids
Le tirzépatide est un agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 à action prolongée. Il est composé d'une chaîne d'acides aminés et d'une portion diacide gras de C20 qui permet la liaison à l'albumine et prolonge la demi-vie.
Le tirzépatide se lie avec une haute sélectivité aux récepteurs du GIP et du GLP-1- humains et il a une forte affinité pour les récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GIP est similaire à celle de l'hormone GIP native. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle de l'hormone GLP-1 native.
Le tirzépatide améliore la sensibilité à l'insuline.
Le tirzépatide diminue l'ingestion de nourriture.
Diabète de type 2
Le tirzépatide augmente la sensibilité au glucose des cellules β. Il améliore la première et la seconde phase de sécrétion de l'insuline et abaisse les concentrations plasmatiques de glucagon, ces deux effets s'exerçant en fonction de la concentration de glucose.
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, cet effet diminue avec le temps.
Régulation chronique du poids et apnée obstructive du sommeil
Des récepteurs du GIP et du GLP-1 ont tous deux été trouvés dans des régions du cerveau importantes pour la régulation de l'appétit.
Des études menées chez l'animal montrent la distribution du tirzépatide dans le SNC et ses effets sur l'activité de neurones situés dans des régions du cerveau qui sont impliquées dans la régulation de l'appétit et de la prise de nourriture.
Le tirzépatide régule l'appétit et diminue l'ingestion de nourriture. Le tirzépatide diminue le poids corporel et la masse corporelle.
Des récepteurs du GIP sont également présents sur les adipocytes. Des études menées chez l'animal ont montré que le tirzépatide module l'utilisation des graisses par le biais du récepteur du GIP.
Pharmacodynamique
Contrôle glycémique
Le tirzépatide améliore le contrôle glycémique en abaissant la concentration de glucose mesurée à jeun et postprandiale chez des patients souffrant de diabète de type 2 par le biais de divers mécanismes.
Glycémie à jeun
Le traitement avec le tirzépatide a induit des baisses significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de - 2.4 mmol/l à -3.8 mmol/l). À partir d'une période de deux semaines, des baisses significatives de la glycémie à jeun sont apparues par rapport à la valeur initiale. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue pendant la durée la plus longue d'une étude de 104 semaines.
Glycémie postprandiale
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné des baisses significatives de la glycémie postprandiale moyenne 2 heures après l'administration (moyenne des trois repas par jour), par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de -3.35 mmol/l à -4.85 mmol/l)
Sécrétion d'insuline
Dans une étude de clamp hyperglycémique menée chez des patients souffrant de diabète de type 2, la sécrétion d'insuline sous tirzépatide a été comparée à celle induite par un placebo et par le sémaglutide 1 mg, un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1. Le tirzépatide 15 mg a amélioré le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline de 466 % et de 302 % par rapport à la valeur initiale. Sous placebo, le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline n'a pas changé et, sous sémaglutide, les taux ont augmenté respectivement de 298% et de 223 %.
Sensibilité à l'insuline
Le tirzépatide 15 mg a amélioré de 63 % la sensibilité à l'insuline du corps entier, évaluée par la valeur M, une mesure de l'absorption tissulaire du glucose à l'aide d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique. La valeur M est restée inchangée sous placebo et, sous sémaglutide 1 mg, elle a augmenté de 35 %.
Le tirzépatide abaisse le poids corporel chez des patients obèses et en surpoids et chez des patients souffrant de diabète de type 2 (indépendamment du poids corporel), ce qui peut contribuer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. La réduction de l'apport alimentaire avec le tirzépatide contribue à la perte de poids. La diminution du poids corporel est principalement due à une perte de masse graisseuse.
Concentration de glucagon
Le tirzépatide a réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Le tirzépatide 15 mg a réduit la concentration de glucagon à jeun de 28 % et l'AUC du glucagon de 43 % après un repas mixte, comparativement à une absence de variation pour le placebo et à une diminution de 22 % du glucagon à jeun et de 29 % de l'AUC sous sémaglutide 1 mg.
Vidange gastrique
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, ce qui peut ralentir l'absorption de glucose après un repas et avoir un effet bénéfique sur la glycémie postprandiale. Le tirzépatide ralentit l'absorption de glucose après un repas et réduit ainsi les concentrations prostprandiales de glucose. Le ralentissement est le plus important après la première utilisation et il diminue avec le temps. La réduction des concentrations postprandiales de glucose était nettement plus prononcée chez les sujets atteints de diabète de type 2 que chez les sujets obèses ou en surpoids sans diabète de type 2.
Enzymes pancréatiques
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées avec un placebo, le traitement de tirzépatide a provoqué une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 33% à 38% et de la lipase de 31% à 42% par rapport à la valeur initiale. Les patients sous placebo ont présenté une élévation de l'amylase de 4% par rapport à la valeur initiale et aucun changement n'a été observé pour la lipase. À elle seule, une élévation des enzymes pancréatiques en l'absence d'autres symptômes d'une pancréatite aiguë n'est pas prédictive d'une pancréatite aiguë.
Régulation chronique du poids et apnée obstructive du sommeil
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 23% et de la lipase de 34% par rapport à la valeur initiale.
Électrophysiologie cardiaque (intervalle QTc)
À un dosage allant jusqu'à 15 mg, le tirzépatide ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Diabète de type 2
Contrôle glycémique et poids corporel
La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide ont été évaluées dans cinq études globales, randomisées et contrôlées de phase 3 (SURPASS 1 - 5) qui ont inclus au total 6 263 patients souffrant de diabète de type 2, dont 4 199 ont été traités avec le tirzépatide. Le critère principal pour la démonstration de l'efficacité glycémique a été la variation (baisse) de la HbA1c. Les critères secondaires déterminants ont été la variation (baisse) du poids corporel et le glucose sérique à jeun (fasting serum glucose, FSG), ainsi que la proportion de patients ayant atteint la valeur cible de la HbA1c (taux de répondeurs). Toutes les études ont examiné le tirzépatide 5, 10 et 15 mg, en utilisant le schéma posologique suivant. La dose initiale était de 2.5 mg par semaine et elle pouvait être augmentée à chaque fois de 2.5 mg toutes les 4 semaines, jusqu'à l'obtention de la dose cible assignée (5, 10 ou 15 mg).
Dans toutes les études, le traitement avec le tirzépatide a provoqué une baisse de la HbA1c et du poids corporel supérieure à celle mesurée dans le bras témoin (placebo, sémaglutide, insuline dégludec ou insuline glargine), sur une période de traitement de 40 à 104 semaines. Les résultats des études individuelles sont décrits ci-dessous en détail sur la base d'une population en intention de traiter modifiée (modified Intent-to-Treat, mITT) (tous les patients randomisés qui ont reçu ≥1 dose du médicament à l'étude, à l'exclusion de ceux qui ont arrêté le traitement en raison d'une inclusion par erreur). Pour l'estimation de l'efficacité, un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisé.
SURPASS 1 – Monothérapie
Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 478 patients (âge moyen au début de l'étude ~54 ans), présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c moyenne au début de l'étude ~7.94%) avec un régime alimentaire et de l'exercice physique, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était d'environ 4.7 ans.
Tableau 1. SURPASS 1: Résultats à la semaine 40

                            Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Placebo
Population mITT (n)   121                   121                   120                   113
HbA1c (%)             À l'inclusion(moyenn  7.97                  7.88                  7.88                  8.08
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -1.87##               -1.89##               -2.07##               +0.04
l'inclusion                                                                             
Différence par        -1.91** [-2.18,       -1.93** [-2.21,       -2.11** [-2.39,       -
rapport au placebo    -1.63]                -1.65]                -1.83]                
[IC à 95%]                                                                              
HbA1c (mmol/mol)      À l'inclusion(moyenn  63.6                  62.6                  62.6                  64.8
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -20.4##               -20.7##               -22.7##               +0.4
l'inclusion                                                                             
Différence par        -20.8** [-23.9,       -21.1** [-24.1,       -23.1** [-26.2,       -
rapport au placebo    -17.8]                -18.0]                -20.0]                
[IC à 95%]                                                                              
Patients (%) atteign  <7%                   86.8**                91.5**                87.9**                19.6
ant la HbA1c cible                                                                                            
≤6.5%                 81.8††                81.4††                86.2††                9.8
<5.7%                 33.9**                30.5**                51.7**                0.9
Poids corporel (kg)   À l'inclusion(moyenn  87.0                  85.7                  85.9                  84.4
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -7.0##                -7.8##                -9.5##                -0.7
l'inclusion                                                                             
Différence par        -6.3** [-7.8, -4.7]   -7.1** [-8.6, -5.5]   -8.8** [-10.3, -7.2]  -
rapport au placebo                                                                      
[IC à 95%]                                                                              
 

 
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p <0.05,## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 2 - Traitement en association avec la metformine
Dans une étude ouverte d'une durée de 40 semaines contrôlée versus comparateur actif (en double aveugle pour l'attribution de la dose de tirzépatide), 1 879 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou du sémaglutide 1 mg une fois par semaine, tous en association avec la metformine. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 9 ans.
Tableau 2. SURPASS 2: Résultats à la semaine 40

                            Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Sémaglutide 1 mg
Population mITT (n)   470                   469                   469                   468
HbA1c (%)             À l'inclusion(moyenn  8.33                  8.31                  8.25                  8.24
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -2.09##               -2.37##               -2.46##               -1.86##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -0.23** [-0.36,       -0.51** [-0.64,       -0.60** [-0.73,       -
rapport au sémagluti  -0.10]                -0.38]                -0.47]                
de [IC à 95%]                                                                           
HbA1c (mmol/mol)      À l'inclusion(moyenn  67.5                  67.3                  66.7                  66.6
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -22.8##               -25.9##               -26.9##               -20.3
l'inclusion                                                                             
Différence par        -2.5** [-3.9, -1.1]   -5.6** [-7.0 -4.1]    -6.6** [-8.0 -5.1]    N/A
rapport au sémagluti                                                                    
de [IC à 95%]                                                                           
Patients (%) atteign  <7%                   85.5*                 88.9**                92.2**                81.1
ant une HbA1c cible                                                                                           
≤6.5%                 74.0†                 82.1††                87.1††                66.2
<5.7%                 29.3††                44.7**                50.9**                19.7
Poids corporel (kg)   À l'inclusion(moyenn  92.6                  94.9                  93.9                  93.8
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -7.8##                -10.3##               -12.4##               -6.2##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -1.7** [-2.6, -0.7]   -4.1** [-5.0, -3.2]   -6.2** [-7.1, -5.3]   -
rapport au sémagluti                                                                    
de [IC à 95%]                                                                           
 

 
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au sémaglutide 1 mg, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 3 – En association avec la metformine, avec ou sans iSGLT2
Dans une étude ouverte d'une durée de 52 semaines contrôlée versus comparateur actif, 1 444 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline dégludec, tous en association avec la metformine avec ou sans iSGLT2. À l'inclusion, 32% des patients utilisaient un iSGLT2. Les patients traités avec l'insuline dégludec ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 8 ans.
Tableau 3. SURPASS 3: Résultats à la semaine 52

                            Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Insuline dégludecati
                                                                                        trée
Population mITT (n)   358                   360                   358                   359
HbA1c (%)             À l'inclusion         8.17                  8.19                  8.21                  8.13
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -1.93##               -2.20##               -2.37##               -1.34##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -0.59** [-0.73,       -0.86** [-1.00,       -1.04** [-1.17,       -
rapport à l'insuline  -0.45]                -0.72]                -0.90]                
 dégludec [IC à 95%]                                                                    
HbA1c (mmol/mol)      À l'inclusion         65.8                  66.0                  66.3                  65.4
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -21.1##               -24.0##               -26.0##               -14.6##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -6.4** [-7.9, -4.9]   -9.4** [-10.9, -7.9]  -11.3** [-12.8,       -
rapport à l'insuline                                              -9.8]                 
 dégludec [IC à 95%]                                                                    
Patients (%) atteign  <7%                   82.4**                89.7**                92.6**                61.3
ant la HbA1c cible                                                                                            
≤6.5%                 71.4††                80.3††                85.3††                44.4
< 5.7 %               25.8††                38.6††                48.4††                5.4
Poids corporel (kg)   À l'inclusion         94.5                  94.3                  94.9                  94.2
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -7.5##                -10.7##               -12.9##               +2.3##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -9.8** [-10.8, -8.8]  -13.0** [-14.0,       -15.2** [-16.2,       -
rapport à l'insuline                        -11.9]                -14.2]                
 dégludec [IC à 95%]                                                                    
 

 
a La dose moyenne d'insuline dégludec à la semaine 52 était de 49 unités/jour.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline dégludec, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Surveillance continue du glucose (CGM)
Un sous-groupe de patients (N = 243) a participé à une mesure des profils du glucose sur 24 heures enregistrés en aveugle pour la CGM. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont passé significativement plus de temps dans la zone euglycémique, définie par des valeurs de glucose entre 71 et 140 mg/dl (de 3.9 à 7.8 mmol/l), par rapport aux patients sous insuline dégludec, avec 73% versus 48% de la période de 24 heures dans la zone euglycémique.
Au bout de 52 semaines, les patients sous les trois dosages de tirzépatide passaient une plus grande partie de la période de 24 heures avec une glycémie dans la zone de 71 à 180 mg/dl (de 3.9 à 10.0 mmol/l) par rapport aux patients sous insuline dégludec: tirzépatide (zone): de 84.9% à 91.2%; insuline dégludec, 75.0%.
Teneur en graisse du foie (liver fat content, LFC) et tissu adipeux
Un sous-groupe de patients (N = 296) a participé à une estimation de la LFC, du tissu adipeux viscéral (visceral adipose tissue, VAT) et du tissu adipeux abdominal sous-cutané (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT), évalués par tomographie de résonance magnétique. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont présenté une réduction moyenne statistiquement significativement plus grande de la LFC par rapport aux patients sous insuline dégludec, -8.09% versus -3.38%, à partir de valeurs à l'inclusion de 15.67% et 16.58%. Les patients sous tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg ont présenté une réduction significativement plus grande du volume de VAT (respectivement -1.10, -1.53 et -1.65 l) et d'ASAT (respectivement -1.40, -2.25 et -2.05 l) par rapport à des valeurs totales respectives à l'inclusion de 6.6 l et 10.4 l, à chaque fois au bout de 52 semaines, en comparaison avec une augmentation sous insuline dégludec (0.38 et 0.63 l).
SURPASS 4 – En association avec 1-3 antidiabétiques oraux (metformine, sulfonylurées ou iSGLT2)
Dans une étude ouverte contrôlée versus comparateur actif allant jusqu'à 104 semaines (critère principal d'évaluation à 52 semaines), 2 002 patients souffrant de diabète de type 2 et avec un risque cardiovasculaire augmenté ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en complément de leur traitement par la metformine (95%) et/ou des sulfonylurées (54%) et/ou un iSGLT2 (25%). Les patients traités par l'insuline glargine ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 12 ans.
Tableau 4. SURPASS 4: Résultats à la semaine 52

                            Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Insuline glarginea
                                                                                        titrée
Population mITT (n)   328                   326                   337                   998
52 semaines
HbA1c (%)             À l'inclusion         8.52                  8.60                  8.52                  8.51
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -2.24##               -2.43##               -2.58##               -1.44##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -0.80** [-0.92,       -0.99** [-1.11,       -1.14** [-1.26,       -
rapport à l'insuline  -0.68]                -0.87]                -1.02]                
 glargine [IC à 95%]                                                                    
HbA1c (mmol/mol)      À l'inclusion         69.6                  70.5                  69.6                  69.5
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -24.5##               -26.6##               -28.2##               -15.7##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -8.8** [-10.1, -7.4]  -10.9** [-12.3,       -12.5** [-13.8,       -
rapport à l'insuline                        -9.6]                 -11.2]                
 glargine [IC à 95                                                                      
%]                                                                                      
Patients (%) atteign  <7%                   81.0**                88.2**                90.7**                50.7
ant la HbA1c cible                                                                                            
≤6.5%                 66.0††                76.0††                81.1††                31.7
< 5.7 %               23.0††                32.7††                43.1††                3.4
Poids corporel (kg)   À l'inclusion         90.3                  90.7                  90.0                  90.3
                      (moyenne)                                                                               
Changement depuis     -7.1##                -9.5##                -11.7##               +1.9##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -9.0** [-9.8, -8.3]   -11.4** [-12.1,       -13.5** [-14.3,       -
rapport à l'insuline                        -10.6]                -12.8]                
 glargine [IC à 95%]                                                                    
 

 
a La dose moyenne d'insuline glargine à la semaine 52 était de 44 unités/jour.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline glargine, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
SURPASS 5 – En association avec de l'insuline basale, avec ou sans metformine
Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle, d'une durée de 40 semaines, 475 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. La dose d'insuline glargine a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c de ≤8.0%, la dose d'insuline glargine a été réduite de 20% au cours de la première semaine (jusqu'à l'administration de la deuxième dose de tirzépatide). Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c initiales de >8.0%, la dose d'insuline glargine n'a pas été réduite. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 13 ans.
Tableau 5. SURPASS 5: Résultats à la semaine 40

                            Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Placeboa
Population mITT (n)   116                   118                   118                   119
HbA1c (%)             À l'inclusion(moyenn  8.29                  8.34                  8.22                  8.39
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -2.23##               -2.59##               -2.59##               -0.93##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -1.30** [-1.52,       -1.66** [-1.88,       -1.65** [-1.88,       -
rapport au placebo    -1.07]                -1.43]                -1.43]                
[IC à 95%]                                                                              
HbA1c (mmol/mol)      À l'inclusion(moyenn  67.1                  67.7                  66.4                  68.2
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -24.4##               -28.3##               -28.3##               -10.2##
l'inclusion                                                                             
Différence par        -14.2** [-16.6,       -18.1** [-20.6,       -18.1** [-20.5,       -
rapport au placebo    -11.7]                -15.7]                -15.6]                
[IC à 95 %]                                                                             
Patients (%) atteign  <7%                   93.0**                97.4**                94.0**                33.9
ant la HbA1c cible                                                                                            
≤6.5%                 80.0††                94.7††                92.3††                17.0
<5.7%                 26.1††                47.8††                62.4††                2.5
Poids corporel (kg)   À l'inclusion(moyenn  95.5                  95.4                  96.2                  94.1
                      e)                                                                                      
Changement depuis     -6.2##                -8.2##                -10.9##               +1.7#
l'inclusion                                                                             
Différence par        -7.8** [-9.4, -6.3]   -9.9** [-11.5, -8.3]  -12.6** [-14.2,       -
rapport au placebo                                                -11.0]                
[IC à 95%]                                                                              
 

 
a La dose médiane générale d'insuline glargine à l'inclusion était de 34 unités/jour. La dose médiane d'insuline glargine à la semaine 40 était respectivement de 38, 36, 29 et 59 unités/jour sous tirzépatide 5 mg, 10 mg, 15 mg et placebo.
* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Régulation chronique du poids
La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids (diminution et maintien du poids) en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité
physique ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez des patients sans diabète de type 2 (SURMOUNT-1), SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) et avec un diabète de type 2 (SURMOUNT-2). Au total, 3 900 patients adultes (dont 2 518 ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide) ont été inclus dans ces études.
Dans toutes les études SURMOUNT, on a appliqué le même schéma d'augmentation de la dose de tirzépatide que dans le programme SURPASS (début avec 2.5 mg pendant 4 semaines, puis augmentations par paliers de 2.5 mg toutes les 4 semaines, jusqu'à obtention de la dose assignée).
SURMOUNT-1
Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 2 539 patients adultes (67.5% de femmes) obèses (IMC ≥30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à <30 kg/m2) et avec au moins une maladie associée due à l'obésité telle qu'une dyslipidémie traitée ou non traitée, une hypertension, des apnées obstructives du sommeil ou une maladie cardiovasculaire, ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients atteints de diabète de type 2 manifeste étaient exclus. Cependant, 40.6 % des participants à l'étude souffraient de prédiabète. L'âge moyen des patients était de 45 ans. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 104.8 kg et l'IMC moyen de 38 kg/m2.
Dans l'étude SURMOUNT-1, le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 5 mg, 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids sous tirzépatide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 6 et Figure 1). À la semaine 72, 89%, 96% et 96% des patients qui recevaient 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 28% des patients sous placebo (p <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
Tabelle 6. SURMOUNT-1: Résultats à la semaine 72

                           Tirzépatide 5 mg      Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg     Placebo
Population mITT (n)   630                   636                   630                   643
Poids corporel
Valeur initiale (kg)  102.9                 105.9                 105.5                 104.8
Variation (%) vs      -16.0††               -21.4††               -22.5††               -2.4
valeur initiale                                                                         
Différence (%) vs     -13.5** [-14.6,       -18.9** [-20.0,       -20.1** [-21.2,       -
placebo [IC à 95%]    -12.5]                -17.8                 -19.0]                
Différence vs (kg)    -16.1††               -22.2††               -23.6††               -2.4††
valeur initiale                                                                         
Difflrence (kg) vs    -13.8## [-15.0,       -19.8## [-21.0,       -21.2## [-22.4,       -
placebo [IC à 95%]    -12.6]                -18.6]                -20.0]                
Patients (%) ayant
obtenu une baisse
de poids
≥5%                   89.4**                96.2**                96.3**                27.9
≥10%                  73.4##                85.9**                90.1**                13.5
≥15%                  50.2##                73.6**                78.2**                6.0
≥20%                  31.6##                55.5**                62.9**                1.3
Tour de taille (cm)
Valeur initiale       113.2                 114.9                 114.4                 114.0
Variation vs valeur   -14.6††               -19.4††               -19.9††               -3.4††
initiale                                                                                
Différence vs         -11.2## [-12.3,       -16.0** [-17.2,       -16.5** [-17.7,       -
placebo [IC à 95%]    -10.0]                -14.9]                -15.4]                
 

 
##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
††p <0.001 versus valeur initiale.

Figure 1. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
Dans le sous-groupe avec un prédiabète au début de l'étude (N=1 032), un retour à la normoglycémie jusqu'à la semaine 72 été observé chez 95.3% des patients traités avec le tirzépatide, contre 61.9% des patients sous traitement placebo.
SURMOUNT-2
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 938 patients adultes avec un IMC de ≥27 kg/m2 et un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. L'âge moyen des patients était de 54 ans et 50.7% étaient des femmes. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 100.7 kg et l'IMC moyen de 36.1 kg/m2.
Le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 7 et Figure 2). À la semaine 72, 81.6% et 86.4% des patients qui recevaient 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 30.6% des patients sous placebo (P <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
Tableau 7. SURMOUNT-2: Résultats à la semaine 72

                                       Tirzépatide 10 mg     Tirzépatide 15 mg      Placebo
Population mITT (n)                312                   311                    315
Poids corporel
Valeur initiale (kg)               101.1                 99.5                   101.7
Variation (%) vs valeur initiale   -13.4††               -15.7††                -3.3††
Différence (%) vs placebo [IC à    -10.1** [-11.5,       -12.4** [-13.7,        -
95%]                               -8.8]                 -11.0]                 
Différence vs (kg) valeur          -13.5††               -15.6††                -3.2††
initiale                                                                        
Différence (kg) vs placebo [IC à   -10.3** [-11.7,       -12.4** [-13.8,        -
95%]                               -8.8]                 -11.0]                 
Patients (%) ayant obtenu une
baisse de poids
≥5%                                81.6**                86.4**                 30.6
≥10%                               63.4**                69.6**                 8.7
≥15%                               41.4**                51.8**                 2.6
≥20%                               23.0**                34.0**                 1.0
Tour de taille (cm)
Valeur initiale                    114.3                 114.6                  116.1
Variation vs valeur initiale ab    -11.2††               -13.8††                -3.4††
Différence vs placebo [IC à 95%]   -7.8** [-9.2, -6.4]   -10.4** [-11.8, -8.9]  -
 

 
##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
††p <0.001 versus valeur initiale.
Pendant l'étude, 9.3% et 13.8% des patients randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg et 15 mg ont arrêté le traitement, par rapport à 14.9% des patients sous placebo.

Figure 2. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
SURMOUNT-3
SURMOUNT-3 a examiné l'efficacité du tirzépatide après une intervention sur le style de vie (régime, activité, conseil comportemental). Ont été inclus 806 patients adultes souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC de ≥27 kg/m2 à <30 kg/m2) et d'au moins une maladie associée liée au poids (à l'exception du diabète). De ces 806 patients, 579 ont obtenu au bout d'une phase d'introduction de 12 semaines une diminution du poids ≥5.0% et ont été randomisés pour recevoir en double aveugle le tirzépatide (DMT, dose maximale tolérée, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine) ou un placebo pendant 72 semaines, avec poursuite de l'intervention sur le style de vie. Au moment de la randomisation, l'âge moyen était de 46 ans et l'IMC moyen était de 35.9 kg/m2; 63% étaient des femmes.
Tableau 8. SURMOUNT-3: Résultats à la semaine 72

                                                             Tirzépatide DMT       Placebo
Population mITT (n)                                       287                   292
Poids corporel
Valeur initiale1 (kg)                                     102.3                 101.3
Variation (%) par rapport à la valeur initiale1           -21.1††               3.3††
Différence (%) par rapport au placebo[IC à 95%]           -24.5**[-26.1,        -
                                                          -22.8]                
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale 1         -21.5††               3.5††
Différence (kg) par rapport au placebo [IC à 95%]         -25.0##[-26.9,        -
                                                          -23.2]                
Pourcentage de patients (%), qui maintiennent ≥80% de     98.6**                37.8
la perte de poids atteinte pendant la phase                                     
d'introduction de 12 semaines                                                   
 

 
1Randomisation (semaine 0)
††p <0.001 par rapport à la valeur initiale1.
**p <0.001 par rapport au placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
##p <0.001 par rapport au placebo, sans ajustement pour la multiplicité.

Figure 3. Variation moyenne du poids corporel (%) de la semaine 12 à la semaine 72
SURMOUNT-4
SURMOUNT-4 a examiné le maintien d'une réduction du poids obtenue avec le tirzépatide, avec une intervention sur le style de vie (régime, activité) pendant toute l'étude. Dans la phase d'introduction, 783 patients adultes souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC de ≥27 kg/m2 à <30 kg/m2) et d'au moins une maladie associée liée au poids ont tout d'abord reçu pendant 36 semaines un traitement ouvert de tirzépatide. Au début, le poids corporel moyen était de 107.0 kg et l'IMC moyen de 38.3 kg/m2. À la fin de la phase d'introduction, 670 patients avaient atteint la dose maximale tolérée (DMT) de 10 mg ou 15 mg de tirzépatide et ont été randomisés pour recevoir en double aveugle pendant 52 semaines soit le tirzépatide soit le placebo. Au moment de la randomisation (semaine 36), l'âge moyen était de 49 ans, le poids corporel moyen de 85.2 kg et l'IMC moyen de 30.5 kg/m2 ; 71% étaient des femmes.
Lors de la poursuite du traitement de tirzépatide, la perte de poids obtenue jusqu'à la semaine 36 s'est maintenue, et le nombre des participants a continué à diminuer. La perte de poids au bout de 88 semaines de tirzépatide a été supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo. Dans ce groupe, une reprise importante du poids perdu durant la phase d'introduction a été observée (voir Tableau 9 et Figure 4). Le poids corporel moyen observé sous placebo à la semaine 88 était néanmoins inférieur à celui relevé au début de la phase d'introduction (voir Figure 4).
Tableau 9. SURMOUNT-4: Résultats à la semaine 88

                                                             Tirzépatide DMT       Placebo
Population mITT (n) seulement patients à la semaine 36    335                   335
Variation (%) de la semaine 36 à la semaine 88            -6.7††                14.8††
Différence (%) par rapport au placebo à la semaine        -21.4**[-22.9,        -
88[IC à 95%]                                              -20.0]                
Variation (kg) de la semaine 36 à la semaine 88           -5.7††                11.9††
Différence (kg) par rapport au placebo à la semaine       -17.6##[-18.8,        -
88[IC à 95%]                                              -16.4]                
Pourcentage de patients (%) qui maintiennent jusqu'à la   93.4**                13.5
semaine 88 ≥80% de la perte de poids atteinte pendant                           
la phase d'introduction (semaine 0 à 36)                                        
 

 
††p <0.001 par rapport à la valeur initiale.
**p <0.001 par rapport au placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
##p <0.001 par rapport au placebo, sans ajustement pour la multiplicité.

Figure 4. Variation moyenne du poids corporel (%), semaine 0 à 88
Autres informations
Variation de la composition corporelle
Les variations de la composition corporelle ont été examinées dans une étude sur SURMOUNT-1 par absorption biphotonique à rayons X (DEXA). Les examens de l'étude par DEXA ont montré que le traitement par le tirzépatide était associé à une plus importante réduction de la masse graisseuse que de la Lean-Body-Mass, ce qui a entraîné une amélioration de la composition du corps par rapport au placebo à la semaine 72. En outre, cette réduction de la masse graisseuse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats permettent de supposer que la majeure partie de la baisse de poids était globalement imputable à une réduction du tissu graisseux, y compris de la graisse viscérale.
Apnée obstructive du sommeil
L'efficacité et la sécurité du tirzépatide chez des patients obèses pour le traitement de l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère (AOS), en association avec une réduction de l'ingestion de calories et un renforcement de l'activité physique, a été examinée dans deux études de phase 3 contrôlées avec placebo, randomisées, en double aveugle (étude SURMOUNT-OSA 1 et 2). Au total, 469 (234 et 235) patients adultes souffrant d'AOS modérée à sévère (234 randomisés pour recevoir le tirzépatide) ont été inclus. L'étude 1 a compris des patients qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas utiliser un traitement PAP (Positive Airway Pressure). L'étude 2 a compris des patients traités par PAP, traitement qui a toutefois été suspendu durant la somnographie (visites au laboratoire du sommeil). Tous les patients ont reçu une dose maximale tolérable (DMT; 10 mg ou 15 mg) de tirzépatide ou un placebo, une fois par semaine pendant 52 semaines. Pendant l'étude, les patients ont reçu des conseils sur un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique. Les patients atteints de diabète de type 2 ont été exclus. Au début, l'âge moyen était respectivement de 48 ans et 52 ans, et la proportion de femmes était respectivement de 33% et 28%. Le poids corporel moyen au début de l'étude était respectivement de 114.7kg et de 115.5 kg, l'IMC moyen était respectivement de 39.1 kg/m2 et de 38.7 kg/m2. Caractéristiques au début de l'étude: apnée obstructive modérée du sommeil chez respectivement 35% et 31% des patients, apnée obstructive sévère du sommeil chez respectivement 63% et 68% des patients, prédiabète chez respectivement 65% et 57% des patients, hypertension chez respectivement 76% et 77% des patients, maladies cardiaques chez respectivement 10% et 11% des patients, et dyslipidémie chez respectivement 81% et 84% des patients. Le score moyen sur l'Epworth Sleepiness Scale (ESS) était respectivement de 10.6 et 10.2.
Dans les deux études, avec le traitement de tirzépatide, il y a eu une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de l'index d'apnées-hypopnées (IAH) par rapport au contrôle sous placebo. La proportion de participants présentant une réduction de l'IAH ≥50% était significativement plus élevée dans le bras sous tirzépatide que dans le bras sous placebo. En outre, les patients traités avec le tirzépatide ont atteint plus fréquemment une rémission totale ou une AOS légère asymptomatique (voir Tableau 10). La réduction de l'IAH sous tirzépatide a été observée indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'IMC au début de l'étude ou du degré de gravité de l'AOS au début de l'étude.
Tableau 10. Études SURMOUNT-OSA 1 et 2: résultats à la semaine 52

                           Étude SURMOUNT-OSA    Étude SURMOUNT-OSA
                      1 Patients sans       2 Patients avec
                      traitement PAP        traitement PAP
                      Tirzépatide DMT       Placebo               Tirzépatide DMT       Placebo
Population mITT (n)   114                   120                   119                   114
IAH (événements/heur
e)
Moyenne au début de   54.3                  50.9                  45.8                  53.1
l'étude                                                                                 
Varation par rapport  -27.4††               -4.8†                 -30.4††               -6.0†
 à la valeur initial                                                                    
e                                                                                       
Différence par        -22.5** [-28.7,       -                     -24.4** [-30.3,       -
rapport au placebo    -16.4]                                      -18.6]                
[IC à 95%]                                                                              
% de variation de
l'IAH
Par rapport à la      -55.0††               -5.0                  -62.8††               -6.4
valeur initiale (%)                                                                     
Différence (%) par    -49.9** [-62.8,       -                     -56.4** [-70.7,       -
rapport au placebo    -37.0]                                      -42.2]                
[IC à 95%]                                                                              
Patients (%) avec
une réduction de
l'IAH ≥50%
                      62.3                  19.2                  74.3                  22.9
Différence (%) par    43.6** [31.1, 56.2]   -                     50.8** [38.6, 62.9]   -
rapport au placebo                                                                      
[IC à 95%]                                                                              
Rémission ou légère
AOS asymptomatique
Patients (%) avec     43.0                  14.9                  51.5                  13.6
un IAH <5 ou un IAH                                                                     
de 5 à 14 et un                                                                         
ESS≤10                                                                                  
Différence (%) par    30.6** [19.8, 41.4]   -                     35.1** [23.8, 46.4]   -
rapport au placebo                                                                      
[95% CI]                                                                                
 

 
PAP = Positive Airway Pressure
† p<0.05, ††p<0.001 par rapport à la valeur initiale.
* p<0.05, **p<0.001 par rapport au placebo, avec ajustement pour la multiplicité.

Figure 5. Variation de l'index apnées-hypopnées (IAH) entre le début et la semaine 52 dans l'étude SURMOUNT-OSA 1 et l'étude SURMOUNT-OSA 2
Évaluation cardiovasculaire
Diabète de type 2
Le risque cardiovasculaire a été évalué dans une méta-analyse des études de phases 2 et 3. Le critère composite (major adverse cardiac event, MACE-4) comprenait le décès dû à des causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour angor instable. Tous les événements survenus ont été soumis à un comité d'adjudication composé de spécialistes en cardiologie.
Dans une méta-analyse primaire, 116 patients au total (tirzépatide: 60 [n = 4 410]; tous comparateurs confondus: 56 [n = 2 169]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport aux comparateurs regroupés (HR: 0.81; IC: 0.52 à1.26).
Une analyse supplémentaire a été menée spécifiquement pour l'étude SURPASS-4, qui a inclus des patients présentant une maladie CV établie. Au total, 109 patients (tirzépatide: 47 [n = 995]; insuline glargine: 62 [n = 1 000]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements CV par rapport à l'insuline glargine (HR: 0.74; IC: 0.51 à1.08).
Régulation chronique du poids
Pour l'étude SURMOUNT-1, l'évaluation a porté sur un total de 14 patients (tirzépatide: 9 (0.47%) sur 1 896; placebo: 5 (0.78%) sur 643), chez lesquels au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
L'étude SURMOUNT-2 a été évaluée. Chez 11 patients au total (tirzépatide: 7 (1.12%) sur 623; placebo: 4 (1.27%) sur 315), au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
Pression artérielle
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 6 à 9 mmHg et de 3 à 4 mmHg, respectivement. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg.
Régulation chronique du poids et apnée obstructive du sommeil
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique et diastolique repectivement de 7 à 8 mmHg et de 4 à 5 mmHg. Chez les patients sous placebo, la pression systolique et diastolique a baissé respectivement en moyenne de 1 mmHg.
Fréquence cardiaque
Diabète de type 2
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2 à 4 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute.
Régulation chronique du poids
Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 0.1 battement par minute.
Populations spéciales
L'efficacité du tirzépatide pour le traitement du diabète de type 2 n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région ni par l'IMC à l'inclusion, l'HbA1c, la durée du diabète et le niveau d'altération de la fonction hépatique ou rénale.
L'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région, l'IMC à l'inclusion, ou la présence ou l'absence d'un prédiabète.