Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP):
Le momélotinib est un inhibiteur du CYP2B6 faible, réversible et non dépendant du temps, mais il n'inhibe pas les CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5. Le métabolite M21 n'inhibe aucune de ces enzymes du CYP.
Le momélotinib et M21 n'induisent ni le CYP3A4, le CYP2C8 et le CYP2C9 ni la glycoprotéine P (Pgp).
UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
Le momélotinib est un inhibiteur des UGT1A1 et UGT1A9. Le métabolite M21 est un inducteur de l'UGT1A1.
Systèmes de transporteurs:
In vitro, le momélotinib et M21 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP (transporteurs d'efflux) et des OATP1B1/1B3 (transporteurs d'influx hépatique). Le momélotinib est un inhibiteur de la BCRP.
Interactions pharmacocinétiques cliniques
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du momélotinib
Inducteurs puissants du CYP3A4
Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) ont diminué la Cmax du momélotinib de 29,4% et l'ASC de 46,1% par rapport au momélotinib (dose unique de 200 mg) administré avec une dose unique de rifampicine (600 mg), afin de capturer l'effet d'induction de la rifampicine. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au momélotinib et, par conséquent, un risque de réduction de l'efficacité. Par conséquent, une surveillance supplémentaire est recommandée en cas d'utilisation concomitante de momélotinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]) (voir "Efficacité clinique" ).
Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) n'ont pas modifié la Cmax du momélotinib et ont diminué l'ASC du momélotinib de 15,3% par rapport au momélotinib seul (dose unique de 200 mg), ce qui montre l'effet combiné de l'induction du CYP3A4 et de l'inhibition des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3. Le momélotinib peut être co-administré avec la rifampicine sans modification de la dose.
Inhibiteurs de l'OATP1B1/1B3
Le momélotinib est un substrat des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. L'administration concomitante d'une dose unique de rifampicine, démontrant l'effet d'inhibition des OATP1B1/1B3, a modérément augmenté l'exposition au momélotinib (Cmax de 40,4% et ASC de 57,1%). Par conséquent, la prudence et la surveillance des effets indésirables s'imposent en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs des OATP1B1/1B3, y compris la ciclosporine.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante de plusieurs doses de ritonavir (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté la Cmax du momélotinib de 23,3% et l'ASC de 13,5%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a réduit la Cmax du momélotinib de 36% et l'ASC de 33%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Influence du momélotinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein)
Le momélotinib est un inhibiteur in vitro de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat sensible de la BCRP) avec plusieurs doses de momélotinib (200 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 3,2 fois et l'ASC de 2,7 fois, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables de la rosuvastatine. Les valeurs Tmax et t1/2 de la rosuvastatine sont restées inchangées. Le momélotinib peut augmenter l'exposition à d'autres substrats sensibles de la BCRP, y compris la sulfasalazine. En cas d'administration concomitante, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des effets indésirables.
Substrats sensibles du CYP3A4
L'administration concomitante de doses multiples de momélotinib a réduit la Cmax du midazolam (substrat sensible du CYP3A4) de 8,2% et l'ASC de 16,2%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.