Pharmacocinétique

Absorption
Le momélotinib est rapidement absorbé après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte dans les 3 heures suivant la prise, avec une augmentation de l'exposition plasmatique inférieure à une augmentation proportionnelle à la dose, en particulier pour les doses supérieures à 300 mg. À la dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la Cmax moyenne du momélotinib (CV en %) est de 479 ng/ml (61%) et l'ASCtau est de 3288 ng×h/ml (60%) chez les patients atteints de myélofibrose.
Après des repas pauvres en graisses et riches en graisses chez des volontaires sains, la Cmax du momélotinib était supérieure respectivement de 38% et 28% et l'ASC était supérieure respectivement de 16% et 28% à celles des patients à jeun. Ces variations de l'exposition n'étaient pas cliniquement significatives.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du momélotinib est d'environ 91% chez l'être humain. Le volume apparent de distribution moyen du momélotinib à l'état d'équilibre était de 984 l chez les patients atteints de myélofibrose ayant reçu 200 mg de momélotinib par jour, ce qui suggère une distribution tissulaire étendue.
Métabolisme
Le métabolisme humain du momélotinib a lieu principalement par l'intermédiaire de plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), leurs contributions ayant lieu selon l'ordre décroissant suivant: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) et CYP1A2 (9%). M21 est un métabolite humain actif qui possède environ 40% de l'activité pharmacologique de la substance mère. La génération de M21 implique des enzymes CYP, puis une métabolisation du momélotinib par l'aldéhyde oxydase. Le rapport moyen entre M21 et le momélotinib en termes d'ASC allait de 1,4 à 2,1.
Élimination
Après une dose orale de 200 mg de momélotinib, la demi-vie d'élimination moyenne (t½) du momélotinib était d'environ 4 à 8 heures; la demi-vie du métabolite M21 est similaire. La clairance totale apparente (Cl/F) du momélotinib était de 103 l/h chez les patients atteints de myélofibrose.
Le momélotinib est principalement éliminé par métabolisme, puis excrété dans les selles. Après l'administration chez des hommes sains d'une dose orale unique de momélotinib marqué au [14C], 69% de la radioactivité a été retrouvée dans les selles (13% de la dose sous forme de substance mère inchangée) et 28% dans l'urine (<1% de la dose sous forme de substance mère inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'ASC du momélotinib a augmenté respectivement de 8% et de 97% chez des personnes présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux personnes présentant une fonction hépatique normale (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Troubles de la fonction rénale
L'ASC du momélotinib a diminué de 13% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 16% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), en comparaison des personnes présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite actif M21 était respectivement supérieure de 20% et 41% à celle des personnes présentant une fonction rénale normale chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré et sévère. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (ESRD).
Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (de 28 à 92 ans), le sexe (60% d'hommes), l'origine ethnique (83% de Caucasiens, 6% d'Asiatiques, 2% d'Afro-Américains) et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du momélotinib.