Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des investigations in vitro et in vivo ont mis en évidence la possibilité de conséquences fonctionnelles hémodynamiques et cardiovasculaires pour le crizotinib. Le crizotinib a été identifié comme un inhibiteur mixte des canaux ioniques de type hERG (IC20 135 ng/ml) et des canaux calciques. Dans une étude menée chez des chiens anesthésiés, on a enregistré une diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle diastolique à ≥84 ng/ml et 164 ng/ml (respectivement 2 et 4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 1.5 et 3 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques). De plus, une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche, un allongement du QRS et de l'intervalle PR sous ≥84 ng/ml (2 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 1.5 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques), et une réduction de la contractilité myocardique à 164 ng/ml (4 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les adultes, ainsi que 3 fois la Cmax à la posologie recommandée chez l'homme en ce qui concerne les patients pédiatriques) ont été observés.
Génotoxicité
À l'épreuve de rétromutation bactérienne (test d'Ames) in vitro, le crizotinib n'a pas présenté de potentiel mutagène. Au test in vitro du micronoyau sur cultures de cellules ovariennes de hamster chinois et au test in vitro d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, le crizotinib était aneugène. À des concentrations cytotoxiques, on a pu observer une faible augmentation d'aberrations chromosomiques structurales dans des lymphocytes humains. Au test in vivo du micronoyau sur cellules de moelle osseuse chez le rat, une augmentation des micronoyaux a été enregistrée à des doses très élevées (250 mg/kg/jour, équivalent à 4 fois l'AUC chez l'homme à la posologie recommandée chez les adultes et à 2 fois l'AUC chez l'homme à la posologie recommandée chez les patients pédiatriques).
Carcinogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le crizotinib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude spécifique pour évaluer les répercussions sur la fertilité n'a été conduite chez l'animal. Dans l'appareil reproducteur de rats mâles ayant reçu ≥50 mg/kg/jour pendant 28 jours (environ équivalent à l'exposition clinique chez l'humain sur la base de l'AUC), on a entre autres constaté une dégénérescence des spermatocytes pachytènes dans les testicules. Dans l'appareil reproducteur des rats femelles ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant trois jours, on a notamment observé des nécroses monocellulaires de follicules ovariens.
Le crizotinib n'a eu aucun effet tératogène chez les rates et les lapines gestantes. On a enregistré un poids corporel fœtal réduit chez des rates et des lapines ayant reçu 200 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (environ équivalent à l'exposition humaine sur la base de l'AUC).
Aucune étude sur le développement pré- et postnatal n'a été effectuée avec le crizotinib.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles (croissance osseuse)
Chez des rats immatures recevant une fois par jour 150 mg/kg/jour pendant 28 jours (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC chez les adultes et 2 fois l'exposition clinique chez l'homme basée sur l'AUC chez les patients pédiatriques), on a observé une réduction de la formation osseuse pendant la croissance des os longs. Aucune autre toxicité susceptible d'être importante pour les patients pédiatriques n'a été étudiée chez l'animal juvénile.