Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XD03
Wirkungsmechanismus
Metvix unter roter Strahlung bei aktinischer Keratose, oberflächlichen Basaliomen und M. Bowen
Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat akkumulieren photoaktive Porphyrine intrazellulär in den behandelten Hautläsionen. Methyl-Aminolevulinat ist ein Ester der Aminolevulinsäure (ALA), einem endogenen frühen Vorläufer in der Biosynthese von Häm. Bei exogener Zufuhr von ALA oder Methyl-Aminolevulinat wird die Häm-kontrollierte Synthese von ALA aus Succinyl-CoA und Glycin, katalysiert durch die ALA-Synthetase, umgangen. Dies führt zur intrazellulären Akkumulation von Porphyrin-Zwischenprodukten, einschliesslich Protoporphyrin IX.
Diese Porphyrin-Zwischenprodukte sind Photosensitizer, welche nach Lichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen und dadurch zur Phototoxizität für die lichtexponierten Zielzellen. Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensitizern und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet.
Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose
Nach topischer Anwendung von Methyl-Aminolevulinat werden Porphyrine, einschliesslich Protoporphyrin IX, intrazellulär in den behandelten Hautläsionen erzeugt. Die intrazellulären Porphyrine sind photoaktive, fluoreszierende Substanzen, die bei Tageslichtaktivierung in Gegenwart von Sauerstoff zur Bildung von reaktivem Sauerstoff führen, der Zellkammern beschädigt, insbesondere die Mitochondrien.
Bei Anwendung von Metvix unter Tageslicht wird Protoporphyrin IX fortlaufend erzeugt und innerhalb der Zielzellen während der zweistündigen Tageslichtexposition aktiviert, wodurch ein gleichbleibender Mikro-phototoxischer Effekt entsteht.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Aktinische Keratose (photodynamische Therapie)
Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung von aktinischer Keratose wurde in 2 klinischen Studien mit der Kryotherapie verglichen. An einer kontrollierten Studie nahmen 193 Patienten mit dünner, mässig dicker oder dicker aktinischer Keratose teil. In der Gesamtpopulation betrug die «response rate» 55% bei Patienten mit Metvix und 72% bei Patienten mit Kryotherapie. Eine einmalige Behandlung einer oder mehrerer dünner aktinischer Keratosen an Gesicht oder Kopfhaut ergab eine «excellent response rate» bei 72% der Patienten mit Metvix und bei 72% der Patienten mit Kryotherapie («excellent response rate» ist der Anteil der Patienten, die bei mindestens 75% der Läsionen eine «complete response» 3 Monate nach der Behandlung aufweisen).
In einer weiteren kontrollierten Studie, in der 204 Patienten mit nur dünner oder mässig dicker aktinischer Keratose an Gesicht oder Kopfhaut in eventuell zwei Sitzungen im Abstand von einer Woche mit Metvix behandelt wurden, ergab die entsprechende Analyse eine Wirksamkeit bei 88% der mit Metvix behandelten Patienten gegenüber 67% der mit Kryotherapie behandelten Patienten. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von aktinischen Keratosen konnte für bis zu 3–6 Monate gezeigt werden; überwiegend wurde 1× behandelt.
Die Erfahrungen mit einer längerfristigen Wirksamkeit sind begrenzt.
Oberflächliches Basaliom (photodynamische Therapie)
Im Vergleich zu Kryotherapie (Studie T304/99 n= 110) zeigte sich eine äquivalente Wirkung nach 3 Monaten mit einer Ansprechrate von 95% vs. 91% (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 5,7%). Bei beiden Behandlungen war eine Zweitbehandlung bei etwa 30% der Patienten notwendig.
Die bisher verfügbaren Langzeitdaten bis zu 12 Monaten zeigen eine Rezidivrate von 15% bzw. 16% bei den jeweiligen Behandlungsmodalitäten. Die Grösse der Studie mit je 50 Patienten pro Arm erlaubt nur beschränkt eine Subgruppenanalyse nach Grösse und Lokalisation. Allerdings scheinen die Rezidivraten bei Lokalisation an Hals und Rumpf geringer zu sein als an Gesicht und Extremitäten. Die Behandlung mit Metvix im ersten Zyklus bestand im Unterschied zu den anderen Studien zunächst nur in einer Behandlung im ersten Zyklus, erst beim zweiten Zyklus wurden (falls dieser erforderlich war) zwei Behandlungen durchgeführt. Es sind relativ wenige Patienten mit Basaliomen im Gesichtsbereich in die Studie aufgenommen worden. Die lokalen Nebenwirkungen waren bei Kryotherapie deutlich höher, allerdings auch hier bei maximal mässiggradigen Symptomen nicht sehr problematisch. Das kosmetische Ergebnis war bei Metvix deutlich besser. Die Rezidivrate ist bei einem Verlauf von 24 Monaten noch nicht beurteilbar.
Plattenepithelkarzinom (M. Bowen) (photodynamische Therapie)
Die photodynamische Therapie (PDT) mit Metvix zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms (M. Bowen) wurde bei 225 Patienten vergleichend gegen Placebo, Kryotherapie und 5-Fluorouracil (5-FU) geprüft. Nach 3 Monaten waren die Patienten-Ansprechraten, die mit Metvix-PDT behandelt wurden, höher als diejenigen unter Placebo, womit seine Wirksamkeit gezeigt ist. Die Ansprechraten für Metvix-PDT (91%), Kryotherapie (88%) und 5-FU (81%) waren nach 3 Monaten vergleichbar.
Die zurzeit verfügbaren Langzeitdaten bis zu 24 Monaten zeigen Patienten-Rückfallraten von 23% für Metvix-PDT, 25% für Kryotherapie bzw. 24% für 5-FU. Die entsprechenden Läsionen-Rückfallraten betragen 18%, 23% bzw. 21%.
Metvix unter Tageslicht bei aktinischer Keratose
Die photodynamische Therapie mit Metvix unter Tageslicht (DL-PDT) wurde bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit mit der konventionellen photodynamischen Therapie mit Metvix (c-PDT) in zwei randomisierten, Prüfer verblindeten, vergleichenden, intraindividuellen klinischen Studien, die in Australien und Europa mit insgesamt 231 Patienten durchgeführt wurden, verglichen. Dabei wurden die Patienten auf der einen Seite des Gesichts oder der Kopfhaut mit Metvix DL-PDT und auf der Gegenseite mit Metvix c-PDT behandelt.
Die Ergebnisse der beiden Phase III Studien zeigten anhand der prozentuellen Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl behandelter Läsionen pro Seite nach 12 Wochen aufgrund einer einzigen Behandlung auf, dass Mevitx DL-PDT in der Behandlung von aktinischer Keratose mit Metvix c-PDT vergleichbar (nicht unterlegen) und deutlich weniger schmerzhaft ist.
In den beiden Phase III Studien mit insgesamt 231 Patienten traten in Zusammenhang mit der Behandlung lokale unerwünschte Wirkungen weniger häufig an Stellen auf, die mit Metvix DL-PDT behandelt wurden, als an solchen, die mit Metvix c-PDT behandelt wurden (bei 45,0% bzw. bei 60,1% der Patienten).
In der australischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend behandelter Läsionen 89,2% bzw. 92,8% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-6,8;-0,3], PP (per protocol) Population gemäss Protokoll; [-6.6;-0.4], ITT (intent to treat) Population). In der europäischen Studie betrug die prozentuelle Änderung vom Ausgangszustand der Anzahl schonend und moderat behandelter Läsion 70,1% bzw. 73,6% für DL-PDT bzw. c-PDT (bei einem Vertrauensintervall von 95% für die mittlere Differenz nach Behandlung: [-9,5; 2,4], PP Population gemäss Protokoll, [-8.6;2.4], ITT Population).
Der Schmerz wurde anhand einer 11-Punkte-Skala, von 0 bis 10 gemessen, wobei der Schmerzscore in der australischen Studie bei 0,8 mit Metvix DL-PDT bzw. 5,7 mit Metvix c-PDT und in der europäischen Studie bei 0,7 bzw. 4,4 lag.
Mit beiden Studien konnte witterungsunabhängig, bei Sonne und bei Bewölkung, Wirksamkeit nachgewiesen werden.
Die aus der australischen Studie ermittelte Ansprechrate (response rate) der bestehenden Läsionen war bei Patienten, die in der 24. Woche kontrolliert wurden, mit beiden Behandlungsmethoden hoch (96% für DL-PDT und 96,6% für c-PDT).