InteraktionenDie Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse, die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) und in geringerem Umfang durch den CYP3A4 vermittelten Metabolismus (Hydroxylierung) vermittelt wird.
Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Piqray
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Alpelisib erhöhen können
BCRP-Inhibitoren
Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für BCRP, das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Alpelisib senken können
CYP3A4-Induktoren
In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Alpelisib mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, bestätigt, dass eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren besteht, die zu einer Verringerung der AUC um 57 % bzw. 74 % bei einer Einzeldosis von 300 mg und einer wiederholten Dosis von 300 mg Alpelisib führt (siehe Tabelle 7).
Säurereduzierende Wirkstoffe
Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib (siehe Tabelle 7). Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabe von Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21 % und die Cmax um 36 % vermindert. Ohne Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um 30 % und der Cmax um 51 % im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidin stärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach der Nahrung eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden.
Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel
Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden, hemmen (zeitabhängige Hemmung), wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6-Substrate
In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
Obwohl die gleichzeitige Verabreichung des CYP2B6-Substrats Bupropion mit Piqray keine klinisch relevante Änderung der Bupropion-Exposition (AUCinf-Änderung: 15 %) bewirkte, basiert dieses Ergebnis auf drei Probanden in der Kontrollphase und 26 Probanden in der Interaktionsphase und ist daher mit Vorsicht zu interpretieren. Außerdem gilt Piqray aufgrund von Studienergebnissen als schwacher Inhibitor von CYP2C8 (Repaglinid) und CYP2C9 (Warfarin). Vorsicht ist geboten, wenn Alpelisib zusammen mit CYP2C8- oder CYP2C9-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster verabreicht wird, da geringe Änderungen der Plasmakonzentration zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können.
In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Senkung der AUC um 11,2 %) zwischen Alpelisib und dualen CYP3A4-Substraten gibt.
Tabelle 7: Bekannte und mögliche Wechselwirkung zwischen Piqray und anderen Arzneimitteln
Begleitarzneimittel Dosis des Begleitarz Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur
(Enzym oder Transpor neimittels gleichzeitigen
ter) Anwendung
Cmax AUCinf
Wirkung von anderen
Arzneimitteln auf
Piqray
Rifampicin (CYP3A-In 600 mg, einmal 300 mg, Einzeldosis 0.62 (0.51, 0.75) 0.43 (0.36, 0.52) 1 Die gleichzeitige
duktor) täglich für 7 Tage an Tag 8 Verabreichung von
Alpelisib mit
starken CYP3A4-Induk
toren (z.B. Apalutam
id, Carbamazepin,
Enzalutamid, Mitotan
, Phenytoin, Rifampi
n, Johanniskraut)
sollte vermieden
werden, und die
Wahl eines alternati
ven Arzneimittels,
das kein oder nur
ein geringes Potenzi
al zur Induktion
von CYP3A4 hat,
sollte erwogen
werden.
600mg, einmal 300 mg, gleichzeitig 0.41 (0.34, 0.50) 0.26 (0.22, 0.31) 1
täglich für 15 Tage e Verabreichung von
Tag 8 bis Tag 15
Ranitidine (H2-Antag 150 mg, zweimal 300 mg, Einzeldosis 0.49 (0.42, 0.58) 0.70 (0.62, 0.78) Piqray kann zusammen
onist) täglich für 2 Tage nüchtern mit säurereduzieren
den Mitteln verabrei
cht werden, da
Piqray mit Nahrung
eingenommen werden
sollte. Die Nahrung
hatte einen stärkere
n Einfluss auf die
Löslichkeit von
Alpelisib als der
pH-Wert des Magens.
150 mg, zweimal 300 mg, einmalige 0.64 (0.54, 0.75) 0.79 (0.71, 0.88)
täglich für 2 Tage Dosis mit einer
kalorienarmen
Mahlzeit
Wirkung von Piqray
auf andere Arzneimit
tel
Midazolam (CYP3A-Sub 4 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 0.98 (0.90, 1.06) 0.99 (0.92, 1.07) Bei der Verabreichun
strat) täglich für 10 Tage g von Piqray mit
CYP3A4-, CYP2C8-,
CYP2C9- und CYP2C19-
Substraten ist
keine Dosisanpassung
erforderlich.
Die gleichzeitige
Verabreichung des
CYP2B6-Substrats
Bupropion mit
Piqray führte nicht
zu einer klinisch
relevanten Veränderu
ng der Bupropion-Exp
osition, die Daten
sollten jedoch mit
Vorsicht interpretie
rt werden. Vorsich
t ist geboten, wenn
Alpelisib zusammen
mit CYP2C8- oder
CYP29-Substraten
mit engem therapeuti
schen Fenster
verabreicht wird.
Repaglinide (CYP2C8- 1 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.09 (0.96, 1.23) 1.37 (1.31,1.43)
Substrat) täglich für 10 Tage
Warfarin (R-Warfarin 5 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.21 (1.13, 1.30) 1.21 (1.08, 1.36)
Substrat von täglich für 10 Tage [R-Warfarin] [R-Warfarin]
CYP1A2/CYP3A4)
(S-Warfarin Substrat
von CYP2C9)
1.19 (1.12, 1.26) 1.34 (1.29, 1.39)
[S-Warfarin] [S-Warfarin]
Omeprazole (CYP2C19- 20 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 1.08 (0.90,1.29) 1.07 (1.01, 1.14)
Substrat) täglich für 10 Tage
Bupropion (CYP2B6-Su 75 mg, Einzeldosis 300 mg, einmal 0.89 (0.84, 0.95) 1.15 (0.97, 1.38)
bstrat) täglich für 10 Tage
Everolimus (CYP3A4- 2.5 mg, Einzeldosis 300 mg einmal 1.11 (0.95,1.29) 0.89 (0.78, 1.01) 1 Bei der Verabreichun
und P-gp-Substrat) täglich g von Piqray mit
CYP3A4-Substraten
ist keine Dosisanpas
sung erforderlich.
Aufgrund der hohen
Alpelisib-Konzentrat
ionen im Darmlumen
kann eine Wirkung
auf das intestinale
P-gp nicht vollständ
ig ausgeschlossen
werden.
1AUC0-24h
GMR: Verhältnis der geometrischen MittelwerteKI: Konfidenzintervall
Wirkung von Piqray auf Transporter
Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivität der Wirkstofftransporter OAT3 hemmen kann. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp und intestinalem BCRP nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Piqray sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven OAT3-, BCRP-, und P-gp-Substraten verwendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da Piqray die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.
QTc Verlängerung
Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms) kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.
Fulvestrant
Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel
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