Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
Absorption
Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
Einfluss von Nahrungsaufnahme
Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
Distribution
Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
Metabolismus
In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
Elimination
Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21 %) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.
In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A, B und C) ist keine Dosisanpassung erforderlich
Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Piqray bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.