Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Phesgo beruht auf Daten aus der Phase-III-Studie FEDERICA, in der Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium entweder mit Phesgo (n = 248) oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (n = 252) in Kombination mit einer Chemotherapie (neoadjuvant) und ohne Chemotherapie (adjuvant) behandelt wurden. Für nähere Angaben zu den mit Phesgo berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) siehe Tabelle 3.
Die häufigsten (≥5%) UAW bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo waren Diarrhoe, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Müdigkeit, Hautausschlag, trockene Haut, Myalgie, Arthralgie, Neutropenie und Anämie.
Die häufigsten (≥1%) schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo waren febrile Neutropenie, Herzinsuffizienz, neutropenische Sepsis und verringerte Neutrophilenzahl. Die SUEs waren im Behandlungsarm mit Phesgo und im Behandlungsarm mit intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab jeweils gleich verteilt. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Anwendung von Phesgo im Vergleich zu intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab häufiger (≥5%) berichtet: Alopezie 79% vs. 73%, Myalgie 27,0% vs. 20,6% und Dyspnoe 12,1% vs. 6%.
Das Sicherheitsprofil von Phesgo in der Studie MO40628 (PHranceSCa) stimmte insgesamt mit demjenigen der Studie FEDERICA überein, und es wurden keine neuen Sicherheitsinformationen beobachtet.
Tabellarische Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
In diesem Abschnitt wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, < 1/100), "selten" (≥1/10'000, < 1/1000), "sehr selten" (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.
Tabelle 3: Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die für Phesgo in der Studie FEDERICA und PHranceSCa angegeben wurden
N = 408
Phesgo + Chemotherap Phesgo-Monotherapie
ie
UAW (Bevorzugter Alle Schweregrade Schweregrad 3 bis 4 Häufigkeitskategorie Alle Schweregrade Schweregrad 3 bis 4 Häufigkeitskategorie
MedDRA-Begriff)
Systemorganklasse
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie 15 9,3 Sehr häufig 4,2 0,7 Häufig
Anämie 24,8 1,0 Sehr häufig 6,6 0,2 Häufig
Febrile Neutropenie 3,9 3,9 Häufig 0 0 Nicht bekannt
Leukopenie 6,4 1,7 Häufig 2,7 0 Häufig
Herzerkrankungen
Linksventrikuläre 0,7 0 Gelegentlich 0,5 0 Gelegentlich
Dysfunktion
Herzinsuffizienz 1,0 0,7 Häufig 0,7 0,5 Gelegentlich
Augenerkrankungen
Verstärkter Tränenfl 4,2 0,2 Häufig 1,0 0 Häufig
uss
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Diarrhoe 46,6 4,2 Sehr häufig 19,6 0,2 Sehr häufig
Übelkeit 39,5 1,0 Sehr häufig 6,1 0 Häufig
Erbrechen 13,7 0,5 Sehr häufig 2,9 0 Häufig
Stomatitis 16,9 0,5 Sehr häufig 2,5 0 Häufig
Obstipation 15,9 0 Sehr häufig 3,4 0 Häufig
Dyspepsie 9,3 0 Häufig 2,9 0 Häufig
Abdominalschmerz 6,4 0,2 Häufig 2,5 0 Häufig
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Ermüdung 22,1 1,2 Sehr häufig 8,8 0 Häufig
Schleimhautentzündun 10,0 0,5 Sehr häufig 0,7 0 Gelegentlich
g
Asthenie 19,9 0,5 Sehr häufig 7,1 0 Häufig
Pyrexie 9,8 0 Häufig 3,7 0 Häufig
Ödem peripher 6,4 0 Häufig 2,7 0 Häufig
Reaktion an der 20,6 0 Sehr häufig 18,8 0 Sehr häufig
Injektionsstelle
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit 0,2 0 Gelegentlich 0 0 Nicht bekannt
Arzneimittelüberempf 0,5 0 Gelegentlich 0,2 0 Gelegentlich
indlichkeit
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Nasopharyngitis 9,3 0 Häufig 5,4 0 Häufig
Infektion der 12,0 0,2 Sehr häufig 7,8 0,2 Häufig
oberen Atemwege
Paronychie 6,1 0,2 Häufig 2,9 0 Häufig
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert 11,3 0,5 Sehr häufig 2,0 0 Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie 24,0 0,5 Sehr häufig 17,9 0,2 Sehr häufig
Myalgie 19,4 0,2 Sehr häufig 8,3 0 Häufig
Schmerzen in einer 7,6 0 Häufig 6,1 0 Häufig
Extremität
Erkrankungen des
Nervensystems
Dysgeusie 10,5 0 Sehr häufig 1,0 0 Häufig
Kopfschmerzen 13,5 0 Sehr häufig 6,9 0 Häufig
Periphere sensorisch 10,8 0,5 Sehr häufig 2,0 0 Häufig
e Neuropathie
Neuropathie peripher 8,6 0,2 Häufig 2,7 0 Häufig
Schwindel 9,6 0 Häufig 6,1 0 Häufig
Parästhesie 6,9 0,5 Häufig 2,5 0 Häufig
Psychische Erkrankun
gen
Schlaflosigkeit 13,2 0 Sehr häufig 5,6 0 Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Epistaxis 8,3 0 Häufig 2,2 0 Häufig
Husten 12,3 0,2 Sehr häufig 5,1 0 Häufig
Dyspnoe 7,6 0,5 Häufig 2,2 0,4 Häufig
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Alopezie 48,5 0 Sehr häufig 0,7 0 Gelegentlich
Ausschlag 13,7 0,2 Sehr häufig 7,4 0 Häufig
Nagelerkrankung 3,7 0 Häufig 1,2 0 Häufig
Pruritus 10,3 0 Sehr häufig 9,1 0 Häufig
Trockene Haut 10,0 0,2 Sehr häufig 2,7 0 Häufig
Gefässerkrankungen
Hitzewallung 13,7 0,2 Sehr häufig 10,8 0,2 Sehr häufig
Einige unerwünschte Ereignisse wurden unter Trastuzumab i. v. oder Pertuzumab i. v., aber nicht unter Phesgo berichtet. Unter Trastuzumab i. v. wurde interstitielle Lungenerkrankung beobachtet, und nach der Markteinführung von Pertuzumab und Trastuzumab i. v. wurde über Tumorlysesyndrom und Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet.
Angaben zum Sicherheitsprofil von Trastzumab und Pertuzumab sind in der Trastuzumab und Pertuzumab Fachinformation zu entnehmen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Linksventrikuläre Dysfunktion
In der Studie FEDERICA betrug die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% bei mit Phesgo behandelten Patienten 0,4% vs. 0% bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab in der neoadjuvanten Phase erhielten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs alle mit Phesgo behandelten Patienten wieder erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50%). Die Inzidenzen einer symptomatischen Herzinsuffizienz mit einer Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% waren in der adjuvanten Phase und in den Nachbeobachtungsphasen ähnlich. Asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% (bestätigt durch zweite Messung LVEF) wurden in der neoadjuvanten Phase bei keinem der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,4% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten festgestellt, von denen sich keiner der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs erholt hatte. Die Inzidenzen asymptomatischer oder leicht symptomatischer (NYHA-Klasse II) Verringerungen der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert und auf < 50% (bestätigt durch zweite Messung der LVEF) waren in der adjuvanten Phase ähnlich. In der Nachbeobachtungsphase trat diese Art von kardialen Ereignissen bei 3,6% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten und bei 1,6% der mit Phesgo behandelten Patienten auf.
Injektions-/Infusionsbedingte Reaktionen
In der Studie FEDERICA war eine injektions-/infusionsbedingte Reaktion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo oder intravenösem Pertuzumab in Kombination mit der Gabe von Trastuzumab berichtet wurde. Injektions-/infusionsbedingte Reaktionen wurden in der neoadjuvanten Phase bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 10,7% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet. In der adjuvanten Phase wurden injektions-/infusionsbedingte Reaktionen bei 0% der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 1,6% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten berichtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle (definiert als jede lokale Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Gabe von Phesgo gemeldet wurde) wurden in der neoadjuvanten Phase bei 6,9% der mit Phesgo behandelten Patienten und in der adjuvanten Phase bei 12,1% der mit Phesgo behandelten Patienten gemeldet, und bei allen handelte es sich um Ereignisse vom Grad 1 oder 2.
Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
In der Studie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der im Zusammenhang mit einer auf HER2 abzielenden Therapie berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Ereignisse bei den mit Phesgo behandelten Patienten 1,2% und bei den mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten 0,8%, und keines dieser Ereignisse war vom NCI-CTCAE (Version 4) Grad 3–4 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In der neoadjuvanten Phase kam es bei 0,4% der mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab behandelten Patienten zu einer Arzneimittelüberempfindlichkeit und bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten zu einer Überempfindlichkeit. In der adjuvanten Phase kam es bei 0,4% der mit Phesgo behandelten Patienten zu einer Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo die Möglichkeit der Entwicklung einer Immunantwort.
Die Ergebnisse von Immunogenitäts-Assays hängen stark von mehreren Faktoren ab, beispielsweise von der Sensitivität und Spezifität des Assays, der Methode des Assays, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probennahme, der Begleitmedikation und der Grunderkrankung. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von behandlungsbedingten Antikörpern gegen Phesgo mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab und Trastuzumab bei Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab 10,6% (26/245) bzw. 0,4% (1/245). Bei den Patienten, die positiv auf Anti-Pertuzumab-Antikörper getestet wurden, wurden bei drei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-Antikörper festgestellt.
Die Inzidenz behandlungsbedingter Antikörper gegen Pertuzumab, Trastuzumab und humaner Hyaluronidase alfa betrug bei Patienten unter Behandlung mit Phesgo 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) bzw. 6,3% (15/238). Unter diesen Patienten wurden bei zwei Patienten neutralisierende Anti-Pertuzumab-Antikörper und bei einem Patienten neutralisierende Anti-Trastuzumab-Antikörper festgestellt. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Antikörpern gegen Pertuzumab, Trastuzumab oder humaner Hyaluronidase alfa nach Behandlung mit Phesgo ist nicht bekannt.
Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (oder umgekehrt)
Der Wechsel von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab (oder umgekehrt) gab zu keinen neuen oder klinisch relevanten Sicherheitsbedenken Anlass. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit jenen, die in der Studie FEDERICA und in früheren Studien mit der intravenösen Darreichungsform von Pertuzumab und Trastuzumab gemeldet wurden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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