Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die Avapritinib indiziert ist.
 
Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit AYVAKYT basierend auf dem Vorhandensein einer PDGFRA-D842V-Mutation aus.
Die Patientenauswahl zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST, welche die PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, soll auf einer validierten Testmethode basieren.
Empfohlene Dosierung für GIST mit PDGFRA-D842V-Mutation
Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 300 mg oral einmal täglich bei Patienten mit GIST. Diese einmal tägliche Dosis von 300 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit GIST nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Empfohlene Dosierung bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose
Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 200 mg oral einmal täglich bei Patienten mit AdvSM. Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ). Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Empfohlene Dosierung für indolente systemische Mastozytose
 
Bei ISM beträgt die empfohlene Dosis von Avapritinib 25 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (siehe Art der Anwendung). Diese einmal tägliche Dosis von 25 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit ISM nicht überschritten werden darf. Die Behandlung von ISM sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
 
Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren soll vermieden werden (siehe "Dosisanpassung bei Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren" und Rubrik "Interaktionen" ).
Empfohlene Verabreichung
Verabreichen Sie AYVAKYT oral auf nüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
Eine versäumte Dosis soll nicht nachgeholt werden, wenn der Abstand zur nächsten geplanten Dosis nicht mindestens 8 Stunden beträgt.
Die Dosis nicht wiederholen, wenn nach AYVAKYT Erbrechen auftritt, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Unabhängig von der Indikation kann zur Behandlung von Nebenwirkungen basierend auf der Schwere und der klinischen Manifestation eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion erwogen werden.
Die Dosis sollte auf der Grundlage der Sicherheit und Verträglichkeit wie empfohlen angepasst werden.
Bei Patienten mit GIST, AdvSM oder ISM werden bei Nebenwirkungen Dosisreduktionen und Dosismodifikationen empfohlen, die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind.
 
In den pivotalen klinischen Studien musste die Dosis von AYVAKYT bei der Mehrheit der Behandelten mit GIST und AdvSM in bis zu 82 % bei GIST und 68 % bei AdvSM aufgrund von Nebenwirkungen mindestens einmal reduziert werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die mediane tägliche Dosis in diesen Studien betrug 184 mg für die Behandlung von GIST und 104 mg für die Behandlung von AdvSM. Bei den Behandelten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von AYVAKYT reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
Bei Patienten mit ISM in Teil 2 der BLU-285-2203 (PIONEER)-Studie musste die Dosis bei 0,7% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden.
Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

Dosisreduktion        GIST (Startdosis 300      AdvSM (Startdosis 200      ISM (Startdosis 25 mg)***
                      mg)*                      mg)**                      
Zum ersten Mal        200 mg einmal täglich     100 mg einmal täglich      25 mg einmal jeden
                                                                           zweiten Tag
Zum zweiten Mal       100 mg einmal täglich     50 mg einmal täglich       -
Zum dritten Mal       -                         25 mg einmal täglich       -

* AYVAKYT bei Patienten mit GIST, die eine Dosis von 100 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
** AYVAKYT bei Patienten mit AdvSM, die eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
*** AYVAKYT bei Patienten mit ISM, die eine Dosis von 25 mg einmal jeden zweiten Tag nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
 
Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung          Schweregrad*                  Dosisanpassung
Patienten mit GIST,
AdvSM oder ISM
Intrakranielle        Beliebiger Grad               AYVAKYT dauerhaft absetzen.
Blutung (siehe                                      
Warnhinweise und                                    
Vorsichtsmassnahmen)                                
Kognitive Effekte     Grad 1                        AYVAKYT mit gleicher Dosis oder reduzierter
(siehe Warnhinweise                                 Dosis fortsetzen oder bis zur Verbesserung auf
und Vorsichtsmassnah                                Baseline oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit
men)                                                gleicher Dosis oder reduzierter Dosis
                                                    fortfahren.
Grad 2 oder Grad 3    AYVAKYT bis zur Verbesserung
                       auf Baseline, Grad 1 oder
                      bis zum Abklingen
                      aussetzen. Mit gleicher
                      Dosis oder reduzierter
                      Dosis fortfahren.
Grad 4                AYVAKYT dauerhaft absetzen.
Sonstiges (siehe      Grad 3 oder Grad 4            AYVAKYT bis zur Verbesserung auf weniger als
Unerwünschte Wirkung                                oder gleich Grad 2 aussetzen. Fortsetzen mit
en)                                                 gleicher Dosis oder reduzierter Dosis, wie
                                                    klinisch angemessen.
Patienten mit AdvSM
Thrombozytopenie      < 50 X 109/l                  AYVAKYT unterbrechen, bis die Thrombozytenzahl
(siehe Warnhinweise                                 ≥ 50 X 109/l ist, dann mit reduzierter Dosis
und Vorsichtsmassnah                                fortfahren (gemäss Tabelle 1). Wenn sich die
men)                                                Thrombozytenzahl nicht auf über 50 x 109/l
                                                    erholt, sollte eine Thrombozytenunterstützung
                                                    in Betracht gezogen werden.

* Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 5.0
 
Dosisanpassung bei Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, lautet die Anfangsdosis von AYVAKYT wie folgt (siehe "CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren" ):
-GIST: 100 mg oral einmal täglich
-AdvSM: 50 mg oral einmal täglich
 
Die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren ist bei ISM zu vermeiden .
 
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ONG und beliebige AST] oder moderaten [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ONG und beliebige AST] Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich, bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit ISM von 25 mg oral einmal täglich auf 25 mg oral jeden zweiten Tag reduziert werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
 
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr]) 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da AYVAKYT bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Klinische Pharmakologie).
 
Ältere Patienten
Für Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für Patienten mit ISM ab 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor (siehe "Pharmakodynamik" ).
 
Kinder und Jugendliche
AYVAKYT ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.