Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A05AX04
Wirkungsmechanismus
Maralixibat ist ein minimal resorbierter, reversibler, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Maralixibat wirkt lokal im distalen Ileum, wo es die Wiederaufnahme von Gallensäuren verringert und deren Clearance über das Kolon verstärkt, wodurch die Konzentration der Gallensäuren im Serum absinkt.
Pharmakodynamik
ALGS
In Studie 1 wurden pädiatrische Patienten mit ALGS nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Bei Studienbeginn waren die Serumgallensäuren bei den Patienten sehr unterschiedlich und reichten von 20 bis 749 µmol/l. Der mittlere (SD) Serumgallensäurespiegel betrug 283 (210,6) µmol/l. Die Serumgallensäurespiegel sanken bei den meisten Patienten bereits in der 12. Woche gegenüber dem Ausgangswert, und die Verringerung der Serumgallensäuren blieb im Allgemeinen während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
PFIC
In Studie 2 wurden 64 pädiatrische Patienten mit PFIC nach einer anfänglichen 4- bis 6wöchigen Dosiseskalationsphase bis zu 22 Wochen lang mit LIVMARLI 570 µg/kg (n = 33) oder Placebo (n = 31) zweimal täglich behandelt. Zu Beginn der Studie waren die Serumgallensäurekonzentrationen bei den Patienten sehr unterschiedlich und lagen zwischen 2 und 549 μmol/l (n = 62). Der mittlere (SD) Serumgallensäurespiegel betrug 263 (143) μmol/l. Die Serumgallensäurekonzentrationen sanken bei der Mehrheit der Patienten bereits in Woche 2 gegenüber dem Ausgangswert. Hinsichtlich der mittleren Veränderung des Gesamtgallensäurespiegels im Serum zwischen dem Ausgangswert und den Mittelwerten aus den Wochen 18, 22 und 26 war die Differenz zwischen den Maralixibat- und Placebo-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (Veränderung Kleinstquadratmittelwerte gegenüber Placebo -160 µmol/l [95%-KI: -221; -100], p < 0,0001).Während die Konzentrationen schwankten, blieb die Verringerung der Serumgallensäuren im Allgemeinen während des Behandlungszeitraums erhalten.
Klinische Wirksamkeit
ALGS
Die Wirksamkeit von LIVMARLI wurde in Studie 1 (NCT02160782) untersucht, die aus einem 18wöchigen offenen Behandlungszeitraum, einer 4wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Auswaschphase, einem anschliessenden 26wöchigen offenen Behandlungszeitraum und einem langfristigen offenen Verlängerungszeitraum bestand.
31 pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Juckreiz wurden in die Studie aufgenommen, wobei 90,3% der Patienten bei Studienbeginn mindestens ein Arzneimittel zur Behandlung von Juckreiz erhielten. Alle Patienten hatten eine JAGGED1-Mutation. Die Patienten wurden nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt; zwei Patienten brachen die Behandlung während dieser ersten 18 Wochen der offenen Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Behandlungsphase abgeschlossen hatten, wurden anschliessend randomisiert, um die Behandlung mit LIVMARLI fortzusetzen oder während der 4wöchigen Auswaschphase in den Wochen 19-22 ein entsprechendes Placebo zu erhalten (n = 16 Placebo, n = 13 LIVMARLI). Alle 29 Patienten beendeten die randomisierte, verblindete Auswaschphase; anschliessend erhielten die Patienten für weitere 26 Wochen LIVMARLI in einer Dosierung von 380 µg/kg einmal täglich.
Die randomisierten Patienten waren in einem Durchschnittsalter von 5 Jahren (Spanne: 1 bis 15 Jahre) und waren zu 66% männlich. Der Ausgangsmittelwert (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter stellte sich wie folgt dar: Serumgallensäurespiegel 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) E/l, ALT 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) 498 (399) E/l und TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.
Angesichts des jungen Alters der Patienten wurde ein Beobachterergebnis mit einem einzigen Item verwendet, um die Juckreizsymptome der Patienten zu messen, beobachtet und festgehalten von ihren Betreuungspersonen zweimal täglich (einmal morgens und einmal abends) mithilfe des Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Die Juckreiz-Symptomatik wurde anhand einer 5stufigen ordinalen Antwortskala bewertet, wobei die Werte von 0 (keine Beobachtung oder Meldung) bis 4 (sehr stark) reichten. Die Patienten wurden in die Studie 1 aufgenommen, wenn ihr durchschnittlicher Juckreizwert in den 2 Wochen vor Studienbeginn über 2,0 (mittelschwer) lag.
Für jede Woche wurde der Mittelwert der schlimmsten täglichen ItchRO(Obs)-Werte berechnet. Bei den randomisierten Patienten lag der Mittelwert (SD) bei Studienbeginn (vor der Behandlung) bei 3,1 (0,5) und der Mittelwert (SD) in Woche 18 (vor der randomisierten Auswaschphase) bei 1,4 (0,9). Im Durchschnitt konnten die Patienten, die LIVMARLI 22 Wochen lang erhielten, den Juckreizrückgang beibehalten, während die Patienten in der Placebogruppe, die LIVMARLI nach Woche 18 absetzten, bis Woche 22 wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Die Ergebnisse aus dem placebokontrollierten Zeitraum sind in Tabelle 5 dargestellt. Nach dem Wiedereintritt in die offene Behandlungsphase wiesen beide randomisierten Behandlungsgruppen in Woche 28, der ersten Woche, in der die Placebo-Patienten nach dem Absetzen die volle Dosis von LIVMARLI erhielten, ähnliche mittlere Juckreizwerte auf. Diese von Beobachtern bewerteten Juckreiz-Outcomes werden durch ähnliche Ergebnisse bezüglich des von Patienten bewerteten Juckreizes bei Patienten ab 5 Jahren unterstützt, die in der Lage waren, den Schweregrad ihres Juckreizes selbst anzugeben.
Tabelle 5: Wöchentlicher Durchschnitt der schlechtesten täglichen ItchRO(Obs)-Pruritus-Severity-Scores in Studie 1

                                       Maralixibat (n = 13)  Placebo (n = 16)      Mittlere Differenz
Woche 22, Mittelwert (95%-KI)       1,6 (1,1; 2,1)        3,0 (2,6; 3,5)        
Veränderung zwischen Woche 18 und   0,2 (-0,3; 0,7)       1,6 (1,2; 2,1)        -1,4 (-2,1; -0,8)
Woche 22, Mittelwert (95%-KI)                                                   

Die Ergebnisse basieren auf einer Kovarianzanalyse mit der Behandlungsgruppe und dem durchschnittlichen schlechtesten täglichen Juckreizwert in Woche 18 als Kovariaten
PFIC
Die Wirksamkeit von LIVMARLI wurde in einer 26wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Studie 2 (NCT03905330) untersucht.
64 PFIC Patienten (PFIC1, nt-PFIC2, PFIC3, PFIC4, PFIC6) mit persistierendem Pruritus im Alter von > 12 Monaten bis < 18 Jahren wurden aufgenommen. Persistierender Pruritus war definiert als mittlerer morgentlicher ItchRO(Obs)- Score von mindestens 1,5 über 4 Wochen vor Baseline. Ausgeschlossen waren Patienten mit dekompensierter Zirrhose, mit einer anamnestisch bekannten oder bestehenden Erkrankung, die sich auf die Resorption, die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln einschliesslich des Gallensalzmetabolismus im Darm auswirken, sowie mit chronischer Diarrhoe, die eine intravenöse Flüssigkeits- oder Ernährungsintervention erfordert.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten oral Maralixibat 570 µg/kg (n = 33) oder Placebo (n = 31) zweimal täglich. Die 26wöchige Studienphase schlossen 93,8% der Patienten (32/33 Maralixibat und 28/31 Placebo) ab, während 4 die Studie abbrachen (3 aufgrund des Widerrufs der Einwilligung und 1 aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung).
Die Mehrheit der Patienten war weiblich (53,1%), das mittlere Alter betrug 4,6 Jahre (Spanne: 1-15 Jahre). Die meisten Patienten waren zu Studienbeginn auf einer stabilen Therapie mit Ursodesoxycholsäure (89,1%) oder Rifampicin (51,6%). Der Ausgangsmittelwert (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter stellte sich wie folgt dar: Serumgallensäurespiegel 263 (143) µmol/l, AST 113 (82) E/l, ALT 107 (87) E/l, TBIL 4,1 (4,1) mg/dl und DBIL 3,0 (3,1) mg/dl. Der mittlere (SD) Ausgangswert des morgendlichen Juckreiz-Schweregrad-Scores betrug 2,8 (0.87) auf der von 0-4 reichenden Itch Reported Outcome Observer Scale (ItchRO[Obs]).
Pruritus
Es zeigte sich ein Unterschied zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe hinsichtlich der mittleren Veränderung des morgendlichen ItchRO(Obs)- Scores zwischen Baseline und den Wochen 15–26; die Least-Squares-Mittelwert-Veränderung gegenüber Placebo lag bei -1,2 (95%-KI: -1,7; -0,7).
Tabelle 6: Anteil von Pruritus-Respondern (Studie 2)

    Respondertyp- Kategorie                                   Maralixibat (n = 33)  Placebo (n = 31)
ItchRO(Obs)-Responder; durchschnittlicher Score ≤ 1                             
ODER Reduktion gegenüber Baseline um mindestens 1,0                             
Responder (%)                                             63,6                  25,8
p-Wert Unterschied vs. Placebo (95%-KI)                   0,0023                37,8 (11,3; 59,4)

p-Werte des Vergleichs zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Behandlungsgruppe wurden mittels Barnard-Exakt-Test berechnet. Exakte 95%-Konfidenzintervalle beruhen auf einer Score-Statistik.