AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Clomifenum citricum.
Hilfsstoffe: Excipients pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Clomid ist zur Behandlung fehlender Ovulation indiziert.
Voraussetzungen sind nachgewiesene Ovulationsstörungen ohne primär hypophysäre oder primär ovarielle Ursache, adäquate endogene Östrogenproduktion (Östradiol­blutspiegel >370 pmol/l; adäquate Befunde von Vaginalzytologie, Endometriumbiopsie, Gestagentest) und eine normale Leberfunktion. Niedrige Östrogenspiegel, obwohl klinisch weniger günstig, schliessen einen Therapieerfolg nicht aus.
Andere Gründe für Infertilität müssen vor einer Behandlung mit Clomid ausgeschlossen oder adäquat behandelt werden.
Die Clomid-Therapie ersetzt nicht die Behandlung anderer Ursachen ausgebliebener Ovulationen, wie z.B. Funktionsstörungen der Schilddrüse oder Nebennierenrinde.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosierung: 1. Behandlungszyklus: täglich 50 mg (1 Tablette) Clomid während 5 Tagen.
Bei Patientinnen, die seit einiger Zeit keine Menstruation hatten, kann die Therapie jederzeit begonnen werden. Nach spontaner oder durch Progesteron ausgelöster Blutung sollte die Therapie mit Clomid ungefähr am 5. Zyklustag begonnen werden. Wird mit dieser Dosierung eine Ovulation ausgelöst, (mittzyklische Blutspiegel von LH >30 IE/l und von Progesteron >30 nmol/l; Sprung der Basaltemperatur), bringt eine Dosiserhöhung in nachfolgenden Therapiezyklen keine Vorteile.
Ist nach dem ersten Behandlungszyklus keine Ovulation aufgetreten, sollten in einem zweiten Behandlungszyklus 100 mg täglich (2 Tabletten zu 50 mg als einzelne Tagesdosis) über 5 Tage gegeben werden. Dieser Zyklus kann 30 Tage nach dem vorhergehenden begonnen werden.
Die Dosis von 100 mg/Tag und die Therapiedauer von 5 Tagen soll nicht überschritten werden.
Die Mehrheit der Patientinnen, die ansprechen, wird dies nach dem ersten Behandlungszyklus tun; 3 Zyklen dürften als ausreichender Therapieversuch gelten. Stellen sich trotzdem keine Ovulationen ein, sollte die Diagnose überprüft werden. Eine weitere Clomid-Therapie ist nicht indiziert, da die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption mit jedem Behandlungszyklus abnimmt und bei einer länger dauernden Therapie das Risiko ernsthafter unerwünschter Wirkungen zunimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Aus diesem Grund ist die empfohlene Behandlungsdauer auf 6 Zyklen limitiert.
Auf die Notwendigkeit, dass Sexualverkehr und der vermutlich fruchtbare Zeitraum zeitlich zusammenfallen, sei besonders hingewiesen. Werden Ovulationen erfolgreich ausgelöst, ist es wichtig, dass jeder Behandlungszyklus mit Clomid ungefähr am 5. Zyklustag begonnen wird, damit regelmässige ovulatorische Zyklen erreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption wird mit jedem folgenden Behandlungszyklus vermindert.
Clomid hat bei Kindern oder Jugendlichen keine Indikation.

Kontraindikationen

Ungeklärte Uterusblutungen.
Ovarialzysten, ausgenommen polyzystische Ovarien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperprolactinämie.
Hypophysentumoren.
Hypothyreose.
Nebennierenrindeninsuffizienz.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
Lebererkrankungen, anamnestische Leberfunktionsstörungen.
Angeborene Störungen des Gallestoffwechsels.
Sehstörungen bei einer früheren Behandlung mit Clomifen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es gilt hervorzuheben, dass eine Behandlung mit Clomid dem Ziel dient, den Eisprung herbeizuführen und so die Voraussetzung für eine Schwangerschaft zu schaffen.
Vor Behandlungsbeginn muss die Infertilität eines Paares umfassend abgeklärt werden. Darüber hinaus ist jede Kontraindikation für eine Schwangerschaft sowie jede andere Infertilitätsursache (mechanischer, immunologischer oder androgener Natur) auszuschliessen. Das Paar muss über die mit einer solchen Therapie verbundenen, nachstehend beschriebenen Risiken informiert werden.
Ovarialzysten: Eine gynäkologische Untersuchung ist vor Therapiebeginn mit Clomid und vor jedem nachfolgenden Therapiezyklus notwendig. Clomid darf beim Vorliegen einer Ovarialzyste (inklusive Endometriose mit Beteiligung der Ovarien) – ausgenommen polyzystische Ovarien – nicht verabreicht werden, da eine weitere Vergrösserung der Zysten eintreten kann. Um das Risiko einer abnormen Vergrösserung der Ovarien während der Clomid-Therapie möglichst gering zu halten, soll die kleinste Dosierung, welche noch einen Therapieerfolg erwarten lässt, gewählt werden. Die Patientinnen müssen instruiert werden, ihren Arzt über das Auftreten von Abdominal- oder Unterleibsschmerzen, Gewichtszunahme, Unwohlsein oder Spannungsgefühl während der Behandlung zu informieren. Es ist möglich, dass eine massive Vergrösserung der Ovarien erst einige Tage nach Absetzen von Clomid auftritt.
Berichtet die Patientin über solche Symptome, sollte sie auf Ovarialzysten oder andere mögliche Ursachen untersucht werden. Sind die Ovarien abnorm vergrössert, soll die Clomid-Therapie unterbrochen werden, bis die Ovarien wieder ihre ursprüngliche Grösse erreicht haben. Gewöhnlich erfolgt die Rückbildung spontan innerhalb einiger Tage oder Wochen nach Absetzen von Clomid. Meist genügt eine konservative Therapie. In den nächsten Therapiezyklen sollen aber Dosierung und/oder Therapiedauer reduziert werden.
Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass bei einer Langzeitbehandlung mit Clomid das Risiko eines häufigeren Auftretens von Ovarialkarzinomen besteht.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS): Es gibt Berichte über Fälle von OHSS bei Patientinnen, die eine ovulationsinduzierende Therapie erhielten, einschliesslich seltener Fälle unter einer Clomifen-Therapie. Das OHSS muss von einer unkomplizierten Vergrösserung der Ovarien unterschieden werden. Es kann sich schnell entwickeln (24 Stunden bis mehrere Tage) und ist charakterisiert durch eine starke Erhöhung der Gefässpermeabilität, welche zu einer raschen Flüssigkeits-Akkumulation in der Peritonealhöhle, im Thorax und im Perikard führen kann. Frühe alarmierende Symptome sind schwere Beckenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtszunahme. Folgende Symptome wurden im Zusammenhang mit einem OHSS beobachtet: Abdominal- und Gastrointestinalbeschwerden, starke ovarielle Vergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe und Oligurie. Die klinische Abklärung kann Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytun­gleichgewicht, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraerguss, Hydrothorax, akutes Atemsyndrom und thromboembolische Zeichen aufdecken.
Mehrlingsschwangerschaften: Da die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft erhöht ist, sollen deren mögliche Komplikationen und Gefahren mit der Patientin besprochen werden. In klinischen Prüfungen betrug die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften 7,9% (186 von 2369 Schwangerschaften nach Clomid-Therapie, über deren Verlauf berichtet wurde), d.h. 165 (6,9%) Zwillinge, 11 (0,5%) Drillinge, 7 (0,3%) Vierlinge und 3 (0,13%) Fünflinge. Unter den 165 Zwillingsschwangerschaften, über die genügend Informationen vorhanden waren, betrug das Verhältnis zwischen Mono- und Dizygoten 1:5.
Augensymptome: Während oder kurz nach einer Therapie mit Clomid können gelegentlich Sehstörungen auftreten. Diese Symptome treten häufig verstärkt auf, wenn die Patientin (plötzlich) hellem Licht ausgesetzt ist.
Im Allgemeinen verschwinden sie innerhalb einiger Tage oder Wochen nach Absetzen der Therapie. Dennoch wurde über Fälle von anhaltenden Sehstörungen, auch nach Absetzen der Therapie mit Clomid, berichtet. Diese Störungen können irreversibel sein; Die Inzidenz derartiger Sehstörungen nimmt im Falle erhöhter Dosierung oder einer Langzeittherapie zu. Die empfohlene Maximaldosis von 100 mg pro Tag über einen Zeitraum von 5 Tagen sollte daher nicht überschritten werden.
Die Patientinnen sollen informiert werden, dass während oder kurz nach einer Therapie mit Clomid gelegentlich verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen auftreten können. Es muss gewarnt werden, dass unter diesen Symptomen Aktivitäten wie Autofahren (vor allem unter wechselnden Lichtverhältnissen) oder Bedienen von Maschinen gefährlich werden können.
Bei Auftreten von Sehstörungen muss die Behandlung abgebrochen und eine vollständigen ophthalmologischen Untersuchung durch einen Spezialisten durchgeführt werden.

Interaktionen

Über Interaktionen, die bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente eintreten könnten, wurde bisher nicht berichtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen.

Fehlgeburten und Geburtsanomalien
In klinischen Studien lag die Inzidenz von Geburtsanomalien nach Schwangerschaften, die nach einer Clomid-Therapie eintraten, im Bereich derjenigen der Gesamtpopulation. Unter den Geburtsanomalien, die als individuelle Fälle in der Literatur spontan erwähnt wurden, war der Anteil an Neuralrohrdefekten hoch; dies konnte aber in Populationsstudien nicht bestätigt werden. Es liegen Publikationen vor, die auf eine mögliche Erhöhung des Risikos eines Down-Syndroms nach Ovulationsinduktion und auf häufigere Trisomie-Defekte unter Spontanaborten von subfertilen Frauen, die wegen Fertilitätsstörungen mit ovulationsinduzierenden Medikamenten behandelt wurden, hinweisen (darunter waren keine Frauen, die mit Clomid allein und ohne zusätzliche Ovulationsinduktoren behandelt wurden). Die bisher berichteten Beobachtungen erlauben weder Bestätigung noch Widerlegung eines erhöhten Risikos, welches eine Amniozentese rechtfertigen würde. Diese sollte sich auf die üblichen Indikationen beschränken, die sich aus Alter der Mutter und Familienanamnese ergeben.
Die Erfahrung mit Patientinnen aller Diagnosen ergab in den klinischen Studien von Clomid eine Fehlgeburt- oder Abortrate von 21,4% (Abortrate von 19%, ektopische Schwangerschaften 1,18%, Blasenmole 0,17%, Fetus papyraceus 0,4%, Schwangerschaften mit einer oder mehreren Totgeburten 1,01%).
Über eine Clomid-Therapie nach Empfängnis wurde in 158 der 2369 Schwangerschaften dieser klinischen Studien berichtet. Unter diesen 158 Schwangerschaften lagen bei acht Kindern (sieben Schwangerschaften) Geburtsdefekte vor. In der Inzidenz der Geburtsdefekte war kein Unterschied ersichtlich, gleich ob Clomid vor dem 19. oder zwischen dem 20. und 35. Tag nach Konzeption eingenommen worden war. Die Inzidenz liegt im für die Gesamtpopulation erwarteten Bereich.

Stillzeit
Clomid verminderte bei einigen Patientinnen die postpartale Milchstauung und Laktation.
Clomid hat in der Stillzeit keine Indikation.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patientinnen sollen informiert werden, dass unter Sehstörungen einige Aktivitäten wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen, vor allem unter wechselnden Lichtverhältnissen, gefährlicher werden können.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen scheinen dosisabhängig zu sein. In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Vergrösserung der Ovarien (13,6%), vasomotorischer Flush (10,4%), Abdominal- oder Unterleibsbeschwerden (Spannungsgefühl, Blähungen) (5,5%), des Weiteren Übelkeit, Erbrechen und Zunahme der Miktionen. Die vasomotorischen Symptome glichen Hitzewallungen; sie waren selten schwerwiegend und verschwanden prompt nach Absetzen der Therapie. Abdominale Symptome hatten oft Bezug zu Mittelschmerz (häufig traten Abdominal- oder Unterleibsschmerzen auf), prämenstruellem Syndrom oder Vergrösserung der Ovarien.

Erkrankungen der Reproduktionsorgane
Die empfohlene Dosierung bewirkt selten eine abnorme Vergrösserung der Ovarien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), hingegen kann die übliche zyklische Veränderung der Grösse der Ovarien verstärkt werden. Höhere Dosierung oder längere Therapiedauer können zu Vergrösserung der Ovarien, Bildung von Zysten und Verlängerung der lutealen Phase führen.
Es wurde über Fälle einer ovariellen Hyperstimulation berichtet.

Augensymptome
Gelegentlich sind folgende Symptome beschrieben worden: Verminderung der Sehschärfe, Flimmerskotome, Phosphene, Photophobie, Diplopie, Verlust des peripheren Gesichtsfeldes, räumliche Verzerrungen und in seltenen Fällen Optikusneuropathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Allgemeinen verschwinden diese Sehstörungen innerhalb einiger Tage oder Wochen nach Absetzen der Therapie. Dennoch wurde über Fälle von anhaltenden Sehstörungen, auch nach Absetzen der Therapie mit Clomid, berichtet, vor allem im Falle erhöhter Dosierung oder einer Langzeittherapie. Falls diese Sehstörungen anhalten, können sie irreversibel sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut und Unterhautzellgewebe
Über Dermatitis und Hautausschläge wurde berichtet, aber auch über allergische Reaktionen, Erythema multiforme, Ekchymosen und angioneurotisches Ödem. Alopezie wurde sehr selten gemeldet.

ZNS-Symptome
In den Studien wurde über ZNS-Symptome, Schwindel, Benommenheit (0,9%), Nervosität, Schlaflosigkeit (0,8%), Müdigkeit und Depression (0,7%) berichtet. Nach Einführung des Medikamentes wurden solche Symptome vereinzelt gemeldet und zusätzlich auch Symptome wie Synkopen, Ohnmacht, cerebrovaskuläre Insulte, cerebrale Thrombosen, psychotische Reaktionen inklusive paranoide Psychosen, neurologische Störungen, Desorientierung und Sprachstörungen.

Leberfunktionsstörungen
Eine Bromsulfalein (BSP)-Retention von mehr als 5% fand man bei 32 von 141 Patientinnen, bei denen sie bestimmt wurde. Darin sind 5 von 43 Patientinnen eingeschlossen, welche ungefähr die heute empfohlene Dosierung von Clomid eingenommen hatten. Die Retention war gewöhnlich minimal, ausser Clomid wurde über längere Zeit kontinuierlich verabreicht, oder es bestand eine Leberfunktionsstörung. Andere Leberfunktionstests waren gewöhnlich normal.

Gefässsymptome
Vasomotorischer Flush (häufig).

Gastrointestinale Symptome
Übelkeit, Erbrechen.

Überdosierung

Über akute Überdosierung von Clomid wurden bisher keine Berichte bekannt. Zu erwarten sind folgende Symptome: Übelkeit, Erbrechen, vasomotorischer Flush, verschwommenes Sehen, Skotome, Vergrösserung der Ovarien mit Unterleibs- oder Abdominalschmerz. Eine schwere Hyperstimulation der Ovarien kann mit Gewichtszunahme und Aszites dahergehen.
Es ist möglich, dass eine maximale Vergrösserung der Ovarien erst einige Tage nach Absetzen von Clomid auftritt.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen nach einer Überdosis während 2–3 Wochen auf Vergrösserung der Ovarien kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GB02
Clomifen ist ein nicht-steroidaler Wirkstoff, der bei einem hohen Prozentsatz ordnungsgemäss ausgewählter anovulatorischer Frauen eine Ovulation auszulösen vermag.
Die durch die zyklische Therapie mit Clomid ausgelöste Ovulation scheint über eine vermehrte Ausschüttung hypophysärer Gonadotropine zustande zu kommen. Letztere stimulieren die Reifung und endokrine Aktivität des Follikels im Ovar und die Entwicklung und Funktion des Corpus luteum.

Pharmakokinetik

Beim Menschen wird oral verabreichtes C-markiertes Clomid gut absorbiert, doch konnte eine direkte Beziehung zwischen Blutspiegel und therapeutischer Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden.

Metabolismus/Elimination
Bei sechs Probandinnen betrug die Gesamtausscheidung der C-Markierung nach fünf Tagen 50% der oralen Dosis mit hauptsächlicher Exkretion durch die Fäzes.
Nach sechs Wochen fanden sich immer noch Spuren von Clomifen in Urin- und Fäzesproben.
Möglicherweise wird die restliche Menge von Clomifen und seiner Metaboliten aus einem Pool, der durch einen enterohepatischen Pool aufrechterhalten wird, langsam ausgeschieden. Aus diesem Grunde befindet sich eine geringe Menge Clomifen und/oder seiner Metaboliten (hier gemessen als C) während einer Schwangerschaft im Körper einer Frau, wenn die Empfängnis im Anschluss an eine Clomid-Therapie erfolgt. Bisher ist jedoch nicht bekannt, ob Clomifen die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Präklinische Daten

Eine länger dauernde Anwendung von Clomifen kann das Risiko für die Entwicklung eines Ovarialtumors erhöhen. Tierexperimentelle Studien zur Langzeittoxizität zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Clomifenum citricum wurden bisher nicht durchgeführt.

Mutagenität
Das mutagene Potenzial von Clomifenum citricum wurde bislang nicht untersucht.
Tierexperimentelle Untersuchungen weisen Anzeichen für fetale Toxizität und ein teratogenes Potenzial auf.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nach dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Hinweise zur Aufbewahrung
Das Arzneimittel ist bei Zimmertemperatur (15–25 °C) und für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Über eine Beeinflussung von Laboruntersuchungen durch Clomid wurde bisher nichts berichtet.

Zulassungsnummer

33293 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

August 2009.