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Fachinformation zu Adelphan®-Esidrex®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Antihypertonikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Reserpinum, Dihydralazini sulfas et Hydrochlorothiazidum.

Tabletten zu 0,1 mg, 10 mg et 10 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Adelphan-Esidrex ist eine Kombination von 3 antihypertensiven Wirkstoffen, die verschiedene Angriffspunkte haben und sich in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung gegenseitig ergänzen.

Reserpin
Reserpin entleert die Katecholaminspeicher in postganglionären sympathischen Nervenendigungen und im zentralen Nervensystem, gefolgt von einer länger dauernden Aufhebung des Speichervermögens für Katecholamine. Die Katecholaminentleerung führt zu einer Hemmung der Impulsübertragung in den Endplatten des sympathischen Nervensystems, wodurch der Sympathikustonus gesenkt wird, jedoch ohne Beeinträchtigung der Aktivität des parasympathischen Nervensystems. Dadurch führt Reserpin zu einer Senkung des erhöhten Blutdruckes mit gleichzeitiger Herabsetzung der Herzfrequenz und sedierendem Einfluss auf das zentrale Nervensystem.
Reserpin verursacht auch eine Entleerung der Speicher anderer Transmitter und Co-Transmitter, einschliesslich Serotonin, Dopamin, Neuropeptid und Adrenalin aus zentralen und peripheren Neuronen. Möglicherweise tragen diese Wirkungen auch zu der pharmakologischen und antihypertensiven Wirkung des Präparates bei.
Nach der oralen Verabreichung von Reserpin stellt sich die antihypertensive Wirkung langsam ein, die maximale Wirkung wird erst nach 2-3 Wochen erreicht und wird über einen langen Zeitraum aufrechterhalten.

Dihydralazin
Dihydralazin entfaltet genauso wie Hydralazin seine blutdrucksenkende Wirkung durch direkte Entspannung der arteriolären glatten Muskulatur, wodurch der Gefässwiderstand gesenkt wird. Der genaue zelluläre Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Die periphere Gefässerweiterung ist umfassend, aber nicht einheitlich; der Widerstand wird in koronaren, zerebralen, viszeralen und renalen Gefässen stärker gesenkt als in Haut und Muskeln. In den stärker dilatierten Kreislaufbereichen steigt die Durchblutung im Allgemeinen an, ausgenommen bei sehr ausgeprägter Senkung des arteriellen Drucks. Durch die hauptsächliche Erweiterung der Arteriolen (im Gegensatz zu den Venen) wird eine orthostatische Hypotonie weitgehend vermieden und der Anstieg des Herzminutenvolumens gefördert.
Die gefässerweiternde Wirkung, die zu einem verminderten arteriellen Blutdruck führt (stärker beim diastolischen als beim systolischen Wert), geht mit einer reflektorischen Erhöhung der Herzfrequenz, des Schlagvolumens und des Herzminutenvolumens einher. Der reflektorisch bedingten Erhöhung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kann durch die Kombination von Dihydralazin mit Substanzen entgegengewirkt werden, die die Sympathikusfunktion hemmen, z.B. Reserpin (siehe auch oben).
Dihydralazin kann eine Natrium- und Flüssigkeitsretention bewirken, die zu Ödem und Verminderung des Harnvolumens führt. Diese unerwünschten Wirkungen werden am besten durch die gleichzeitige Verabreichung eines Diuretikums, z.B. Hydrochlorothiazid, vermieden (siehe auch unten).

Hydrochlorothiazid
Thiaziddiuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Na +  und Cl - ) hemmen und die Rückresorption von Ca ++  (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Dadurch, dass vermehrt Na +  und Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder die Durchströmung erhöht wird, verstärkt sich die Sekretion und die Ausscheidung von K +  und H + .
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12,5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung sind dosisabhängig. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 Stunden nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 Stunden sein Maximum und kann 10-12 Stunden lang andauern.
Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effekts bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Gefässwiderstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt, und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.

Pharmakokinetik

Absorption

Reserpin
Reserpin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Im Plasma zeigen sich nach nur 30 min messbare Konzentrationen. Die absolute systemische Bioverfügbarkeit beträgt ca. 50%.

Dihydralazin
Dihydralazin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Es zirkuliert im Plasma vorwiegend in Form des apparenten Dihydralazins, d.h. Dihydralazin zusammen mit Hydrazonverbindungen aus dem Dihydralazin-Stoffwechsel. Im Plasma erscheinen ca. 10% des Dihydralazins als apparentes Hydralazin.

Hydrochlorothiazid
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu 60-80% resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Veränderungen in der Resorption infolge Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ungefähr proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht.

Distribution

Reserpin
Das mittlere relative Verteilungsvolumen beträgt 9,1 ± 2,7 l/kg. Im menschlichen Plasma wird Reserpin zu über 96% an Proteine (Albumin und Lipoproteine) gebunden.

Dihydralazin
Dihydralazin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten. Während der Eliminationsphase ist die Konzentration in den Erythrozyten 3-9× höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid ist zu etwa 40-70% an Plasmaproteine gebunden. In der terminalen Eliminationsphase wird das Verteilungsvolumen auf 3-6 l/kg geschätzt (entsprechend 210-420 l bei einem Körpergewicht von 70 kg).

Metabolismus

Reserpin
Reserpin wird teilweise im Darm und teilweise in der Leber metabolisiert. Die Hauptstoffwechselprodukte sind Methylreserpat und Trimethoxybenzoesäure.

Dihydralazin
Dihydralazin wird in grossem Umfang metabolisiert. Bei den Stoffwechselwegen handelt es sich um oxidative Prozesse, Bildung von Hydrazonen und Azetylierungsreaktionen.
Der Azetylatorstatus beeinflusst die Pharmakokinetik von Dihydralazin nicht signifikant.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nur geringfügig metabolisiert. Als einziger Metabolit wurde (in Spuren) 2-Amino-4-chlor-M-benzendisulfonamid gefunden.

Elimination

Reserpin
Nach der oralen Verabreichung werden Reserpin und seine Metaboliten in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 4,5 bzw. 271 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz Reserpin beläuft sich auf 33 Stunden. Gesamthaft beträgt die mittlere Plasma-Clearance 245 ml/min. Innerhalb der ersten 96 Stunden nach der oralen Verabreichung werden 8% der Dosis, hauptsächlich in Form von Metaboliten, mit dem Urin sowie 62%, hauptsächlich als unverändertes Reserpin, mit den Faeces ausgeschieden.

Dihydralazin
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit des apparenten Dihydralazins im Plasma beträgt ca. 4 Stunden. Die mittlere Plasma-Clearance insgesamt beläuft sich auf 1450 ml/min. Nach der oralen Verabreichung werden ungefähr 46% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten und vorwiegend mit den Faeces. Ungefähr 0,5% der Dosis werden als apparentes Dihydralazin im Harn wiedergefunden.

Hydrochlorothiazid
Die Elimination von Hydrochlorothiazid erfolgt biphasisch, mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden und einer terminalen (nach 10-12 Stunden) von ungefähr 10 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die Ausscheidung fast ausschliesslich über die Nieren. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 72 Stunden durchschnittlich 50-75% der Dosis in unveränderter Form im Harn wiedergefunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten sowie Patienten mit Niereninsuffizienz und Leberfunktionsstörungen
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung von Hydrochlorothiazid signifikant vermindert, was zu beträchtlich erhöhten Plasmakonzentrationen führt. Als Ursache der verminderten Ausscheidung bei älteren Patienten wird eine Verschlechterung der Nierenfunktion angenommen. Eine Leberzirrhose verändert die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht. Die wirksame Dosis von Adelphan-Esidrex kann bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion niedriger sein als bei jüngeren Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen kann Dihydralazin akkumulieren. Bei Niereninsuffizienz wird Reserpin langsamer ausgeschieden, was durch eine verstärkte Ausscheidung mit den Faeces ausgeglichen wird. Um kumulative Wirkungen zu vermeiden, sollte deshalb bei diesen Patienten die Dosis von Adelphan-Esidrex oder das Dosierungsintervall den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend angepasst werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Adelphan-Esidrex ist individuell anzupassen. Die Behandlung beginnt mit der geringstmöglichen Dosis und kann, je nach Ansprechen des Patienten, langsam erhöht werden (nicht schneller als im Abstand von 2-3 Wochen). Eine Gesamttagesdosis von 1-3 Tabletten ist gewöhnlich ausreichend und sollte nicht überschritten werden. Die Tagesdosis ist auf 2-3 Einzelgaben zu verteilen. Ist der Blutdruck noch nicht richtig eingestellt, sollte nicht die Dosis erhöht werden, sondern die Umstellung auf eine andere Medikation (erneuter Behandlungsbeginn mit einem Betablocker, Kalziumantagonisten oder ACE-Hemmer) erwogen werden.
Adelphan-Esidrex sollte zu den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit genommen werden.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion, bei älteren Patienten und bei Leberfunktionsstörungen
Die Standarddosierung von Adelphan-Esidrex gilt für Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei älteren Patienten, bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung und/oder bei Patienten mit einer leichten Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik») sollte die Dosierung oder das Dosierungsintervall den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend sorgfältig angepasst werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), die eine Behandlung mit einem Diuretikum benötigen, ist einem Schleifendiuretikum gegenüber einem Thiaziddiuretikum der Vorzug zu geben (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder
Dieses Kombinationspräparat soll bei Kindern nicht angewendet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit auf eine der drei in Adelphan-Esidrex enthaltenen Komponenten und verwandten Derivaten.

Reserpin: Manifeste Depression oder depressive Erkrankung in der Anamnese, Morbus Parkinson, Epilepsie, Elektroschocktherapie. Phäochromozytom, gleichzeitige oder kürzliche Behandlung mit einem MAO-Hemmer (siehe «Interaktionen»), akutes Ulcus pepticum, Colitis ulcerosa.

Dihydralazin: Hochgradige Tachykardie und Herzinsuffizienz mit einem hohen Herzminutenvolumen (z.B. bei Thyreotoxikose). Idiopathischer systemischer Lupus erythematodes (SLE). Myokardinsuffizienz infolge Obstruktion, z.B. bei Aorten- oder Mitralstenose oder konstriktiver Perikarditis. Isolierte rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz infolge Lungenhochdrucks (Cor pulmonale).

Hydrochlorothiazid: Anurie, schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) und Leberinsuffizienz. Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie. Symptomatische Hyperurikämie. Hypertonie während der Schwangerschaft.

Vorsichtsmassnahmen
Wie alle starken Antihypertensiva sollte auch Adelphan-Esidrex bei Patienten mit koronarer und zerebraler Arteriosklerose mit Vorsicht angewendet werden. Wegen der Gefahr einer Durchblutungsstörung ist jede abrupte Senkung des Blutdrucks zu vermeiden.
Die folgenden speziellen Vorsichtsmassnahmen gelten für die einzelnen Inhaltsstoffe und folglich auch für Adelphan-Esidrex.

Reserpin
Falls Anzeichen einer Depression auftreten, muss Adelphan-Esidrex sofort abgesetzt werden, da die Gefahr eines Suizids besteht. Vor allem bei hoher Dosierung kann eine durch Reserpin ausgelöste Depression so schwer sein, dass es zum Suizid kommt. Die Depression kann auch nach Absetzen des Medikaments noch mehrere Monate lang weiterbestehen.
Da Reserpin die gastrointestinale Motilität und Sekretion erhöht, sollte es bei Ulcus pepticum in der Anamnese sowie bei Patienten mit erosiver Gastritis oder Gallensteinen mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Herzinsuffizienz, frischem Myokardinfarkt, Sinusbradykardie oder Reizleitungsstörungen.
Reserpin muss mindestens 7 Tage vor einer Elektroschocktherapie abgesetzt werden. (Mögliche Interaktionen mit zentral wirksamen Substanzen: siehe «Interaktionen».)
Das Absetzen von Reserpin vor einer Operation bietet nicht die Gewähr dafür, dass keine Kreislaufinstabilität eintritt. Für den Anästhesisten ist es wichtig zu wissen, dass der Patient dieses Medikament einnimmt; dieser Umstand ist in der Gesamtbehandlung zu berücksichtigen, da bei Patienten unter Rauwolfia-Präparaten eine Hypotonie auftreten kann. Zur Behandlung von unerwünschten vagozirkulatorischen Effekten wurden Anticholinergika und adrenerge Substanzen (z.B. Metaraminol, Noradrenalin) verwendet.

Dihydralazin
Nach überstandenem Herzinfarkt sollte Dihydralazin erst dann eingesetzt werden, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.
Patienten mit einer Leberfunktionsstörung sollten sorgfältig in Hinblick auf seltene, aber schwere unerwünschte Wirkungen von Dihydralazin auf die Leber überwacht werden.
Im Gegensatz zu Hydralazin wurde unter Dihydralazin bisher nur sehr selten ein SLE-ähnliches Syndrom beobachtet. In seiner leichten Form zeigt dieses Syndrom ähnliche Symptome wie eine rheumatoide Arthritis (Gelenkschmerzen, manchmal verbunden mit Fieber und Hautausschlag) und bildet sich nach Absetzen des Medikaments wieder zurück. In seiner schwereren Form ähnelt es einem akuten systemischen Lupus erythematodes und bildet sich unter Umständen erst durch eine Langzeittherapie mit Kortikosteroiden vollständig zurück. Da solche Reaktionen um so häufiger auftreten je höher die Dosierung ist und je länger die Behandlung dauert, wird empfohlen, für die Erhaltungstherapie die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden.
Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Dihydralazin in regelmässigen Abständen antinukleäre Faktoren zu bestimmen. Bei einem positiven Befund müssen die Titer sorgfältig kontrolliert werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss abgewogen und die Therapie eventuell beendet werden. Zeigen sich Symptome eines SLE-ähnlichen Syndroms, muss das Medikament sofort abgesetzt werden. Berichten zufolge können auch Thiaziddiuretika einen systemischen Lupus erythematodes verschlimmern oder aktivieren.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion muss die Dosis oder das Dosierungsintervall der klinischen Reaktion entsprechend angepasst werden, um eine Kumulation des «apparenten» Wirkstoffs zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Während eines chirurgischen Eingriffs kann bei mit Dihydralazin behandelten Patienten der Blutdruck abfallen.
Die durch Dihydralazin verursachte Myokardstimulation kann zu pektanginösen Anfällen und EKG-Veränderungen führen, die auf eine Myokardischämie hinweisen. Das Arzneimittel wurde mit Myokardinfarkt in Zusammenhang gebracht. Deshalb ist bei Patienten mit Verdacht auf eine Koronarerkrankung Vorsicht geboten.

Hydrochlorothiazid
Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde mit Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose in Zusammenhang gebracht. Eine Hypokaliämie kann auch das Herz sensibilisieren oder seine Reaktion auf die toxischen Effekte von Digitalis verstärken. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am höchsten bei Leberzirrhose, bei rascher Diurese, bei einer unzureichenden oralen Elektrolytaufnahme sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden, Beta 2 -Stimulantien oder ACTH. Um eine Elektrolytstörung festzustellen, sollten die Serumelektrolyte zu Beginn der Behandlung sowie in bestimmten Intervallen während der Behandlung kontrolliert werden. Als unspezifische Symptome einer Elektrolytstörung wurden gelegentlich beobachtet: Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie sowie Übelkeit. Auch geringere durch Thiaziddiuretika hervorgerufene Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts können ein Leberkoma auslösen, besonders bei Patienten mit Leberzirrhose (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Sofern nicht erforderlich, ist die Kombination eines Thiaziddiuretikums mit einem Kaliumsalz oder einem kaliumsparenden Diuretikum bei Patienten, die auch einen ACE-Hemmer erhalten, zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
Unter der Behandlung mit Thiaziden ist die Kalziumausscheidung vermindert. Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse, verbunden mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet. Beim Auftreten einer Hyperkalzämie sind zusätzliche diagnostische Abklärungen erforderlich. Bei Hyperparathyreose häufig auftretende Komplikationen wie Nephrolithiasis, Knochenresorption und Ulcus pepticum wurden nicht beobachtet.
Thiazide erhöhen die Ausscheidung von Magnesium mit dem Harn, was zu Hypomagnesiämie führen kann.
In höherer Dosierung können Thiaziddiuretika die Glukosetoleranz vermindern und die Serumspiegel an Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure erhöhen.
Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min verlieren Thiazide ihre diuretische Wirksamkeit und können auch eine Azotämie auslösen. Die Effekte kumulieren möglicherweise bei wiederholter Verabreichung.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen
Adelphan-Esidrex kann, besonders zu Beginn der Behandlung, das Reaktionsvermögen beeinträchtigen. Wie auch bei Anwendung anderer Antihypertensiva, sollten Patienten, die ein Kraftfahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, auf die Möglichkeit eines solchen Effekts hingewiesen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Adelphan-Esidrex ist aus den nachstehend genannten Gründen während der Schwangerschaft nicht zu empfehlen.
Reserpin, Dihydralazin und Hydrochlorothiazid durchdringen die Plazentaschranke. Hydrochlorothiazid akkumuliert im Fruchtwasser und erreicht Konzentrationen, die bis zu 19× höher sind als im Plasma der Nabelvene.
Wird Reserpin vor der Geburt verabreicht, kann es zu Lethargie, Schwellung der Nasenschleimhaut und Anorexie beim Neugeborenen führen. Thiaziddiuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) führten bei Föten oder Neugeborenen, die damit in utero in Berührung kamen, zu Thrombozytopenie und können auch andere, bei Erwachsenen auftretende unerwünschte Wirkungen haben. Da Thiazide weder eine EPH-Gestose (Präeklampsie) verhindern noch deren Verlauf beeinflussen, dürfen sie nicht zur Behandlung einer Hypertonie bei Schwangeren eingesetzt werden.
Reserpin, Dihydralazin und Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Reserpin kann die oben erwähnten Reaktionen auch beim Kleinkind auslösen. Hydrochlorothiazid kann die Laktation unterdrücken. Die Anwendung von Adelphan-Esidrex bei stillenden Müttern ist deshalb nicht zu empfehlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die in Adelphan-Esidrex enthaltenen Wirkstoffe sind geringer dosiert als bei getrennter Anwendung zur Behandlung der Hypertonie. Dennoch können die folgenden, für die Einzelkomponenten spezifischen Wirkungen auftreten.

Reserpin

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Diarrhö, Mundtrockenheit, verstärkte Magensäuresekretion, verstärkte Speichelsekretion.

Selten: Erbrechen, Übelkeit, Appetitzunahme. Ulcus pepticum.

Vereinzelt: Magen-Darm-Blutung.

Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich: Sinusbradykardie, Ödem.

Selten: Herzrhythmusstörungen, pektanginöse Symptome, orthostatische Beschwerden, Hypotonie, Hitzewallungen.

Vereinzelt: Ohnmacht, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Störungen.

Atemorgane

Gelegentlich: Schwellung der Nasenschleimhaut, Dyspnoe.

Vereinzelt: Nasenbluten.

Zentrales Nervensystem

Gelegentlich: Schwindel, Depression, Nervosität, Alpträume, Müdigkeit.

Selten: Extrapyramidale Symptome (einschliesslich Parkinsonismus), Kopfschmerzen, Angstzustände, Konzentrationsstörungen, Stupor, Verwirrtheit.

Vereinzelt: Zerebrales Ödem.

Urogenitalsystem

Selten: Störungen der Potenz und Ejakulation.

Vereinzelt: Dysurie.

Endokrines System/Metabolismus

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Selten: Anstieg der Prolaktinsekretion, Galaktorrhö, Gynäkomastie.

Vereinzelt: Anschwellen der Brüste.

Sinnesorgane

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Hyperämie der Konjunktiva, Tränen der Augen.

Vereinzelt: Hörstörungen.

Andere Organsysteme

Selten: Ekzem, Pruritus; Beeinträchtigung der Libido.

Vereinzelt: Purpura, Anämie, Thrombozytopenie.

Dihydralazin

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie, pektanginöse Symptome.

Selten: Ödem, Herzinsuffizienz.

Leber und Galle

Selten: Gelbsucht, anormale Leberfunktion, Hepatitis.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel.

Selten: Erregung, Anorexie, Nervosität, Ruhelosigkeit, Angst. Periphere Neuritis, Parästhesien (diese unerwünschten Wirkungen lassen sich mit Pyridoxin beheben).

Vereinzelt: Depressive Verstimmung.

Urogenitalsystem

Vereinzelt: Glomerulonephritis.

Blut

Selten: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Gastrointestinale Beschwerden, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: SLE-ähnliches Syndrom (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Organsysteme

Gelegentlich: Gelenkschmerzen.

Selten: Gewichtsabnahme, Fieber, Unwohlsein, Hautausschlag, Pruritus.

Hydrochlorothiazid

Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen

Häufig: Hypokaliämie, vor allem bei höherer Dosierung und Anstieg der Blutlipide.

Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Vereinzelt: Hypochlorämische Alkalose.

Haut

Gelegentlich: Urtikaria und andere Hautausschläge.

Selten: Photosensibilisierung.

Vereinzelt: Nekrotisierende Vaskulitis, Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Hauterscheinungen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes integumentalis.

Gastrointestinaltrakt und Leber

Gelegentlich: Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen.

Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung und Diarrhö, gastrointestinale Beschwerden und intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Vereinzelt: Pankreatitis.

Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Zentrales Nervensystem

Selten: Kopfschmerz, Schwindel oder Benommenheit, Schlafstörungen, Depression, Parästhesie, Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Blut

Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.

Vereinzelt: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie.

Andere Organsysteme

Gelegentlich: Impotenz.

Vereinzelt: Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Adelphan-Esidrex wird durch gleichzeitige Verabreichung anderer Antihypertonika (z.B. Guanethidin, Alphamethyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer) verstärkt.
Ausserdem sind folgende Interaktionen bei den Monosubstanzen möglich:

Reserpin
MAO-Hemmer müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Reserpinbehandlung abgesetzt werden. Das gleiche gilt für Reserpin, wenn die Behandlung mit einem MAO-Hemmer aufgenommen werden soll, da andernfalls schwere Symptome einer Interaktion auftreten können, z.B. Hyperaktivität, Blutdruckkrise.
Die Kombination von Reserpin mit Antiarrhythmika und Digitalis kann zu Sinusbradykardie führen.
Die Wirkung von Levodopa wird durch Reserpin herabgesetzt.
Reserpin verstärkt die zentraldämpfende Wirkung von Alkohol, Narkosemitteln, einigen Antihistaminika, Barbituraten und trizyklischen Antidepressiva.
Trizyklische Antidepressiva können die antihypertensive Wirkung von Reserpin herabsetzen.
Reserpin sollte einige Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden, da es in Kombination mit Anästhetika zu einem Blutdruckabfall führen kann (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Reserpin kann die Wirkung von Adrenalin oder anderen Sympathomimetika verstärken (Vorsicht ist z.B. bei Antitussiva, Nasentropfen und Augentropfen geboten).

Dihydralazin
Die Verabreichung von Dihydralazin in kurzem Zeitabstand vor oder nach Gabe von Diazoxid kann zu starker Hypotonie führen.
Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika und Alkohol können die blutdrucksenkende Wirkung von Dihydralazin verstärken.
Bei Patienten, die mit Dihydralazin behandelt werden, sind MAO-Hemmer mit Vorsicht zu verwenden.

Hydrochlorothiazid
Da Thiaziddiuretika den Lithiumspiegel im Blut erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Hydrochlorothiazid nehmen, der Lithiumspiegel überprüft werden.
Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.
Die Wirkung von Curarederivaten wird durch Thiazide verstärkt.
Die hypokaliämische Wirkung kann durch Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin und Carbenoxolon zunehmen.
Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann notwendig werden.
Thiaziddiuretika können zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen und dadurch digitalisinduzierte Arrhythmien begünstigen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer wird durch Medikamente, die die Plasmareninaktivität erhöhen (Diuretika), gesteigert.
Nichtsteroidale Antirheumatika können die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Thiaziddiuretika abschwächen. In Einzelfällen wurde bei prädisponierten Patienten eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
Ionenaustauscher beeinträchtigen die Resorption von Hydrochlorothiazid. Einzeldosen von Cholestyramin oder Colestipol binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt um bis zu 85% bzw. 43%.
Thiaziddiuretika können die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allupurinol erhöhen, das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin verstärken, den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid steigern, die renale Ausscheidung zytostatischer Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) vermindern und die durch sie verursachte Knochenmarkdepression verstärken.
Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung.
Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika und Vitamin D oder Kalziumsalzen kann den Anstieg der Serumkalziumspiegel verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.
In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa hämolytische Anämie auftreten kann.

Überdosierung

Symptome
Bei Überdosierung (Intoxikation) von Adelphan-Esidrex kann es zu folgenden Symptomen kommen: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Bewusstseinstrübung, Koma, extrapyramidale Störungen, Konvulsionen, Parästhesien und Miosis (lang anhaltend). Es können Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Weiter sind Tachykardie, Hypotonie bis hin zum Kreislaufkollaps, gelegentlich myokardiale Ischämie mit Angina pectoris, sowie Herzrhythmusstörungen beobachtet worden.
Ausserdem kann es zu Atemdepressionen, Elektrolytstörungen, Schwäche und Krämpfen in den Muskeln - speziell in den Wadenmuskeln - und Oligurie kommen.

Therapie
Künstliches Erbrechen bzw. Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle, falls der Patient bei Bewusstsein ist. Bei orthostatischer Hypotonie entsprechende Lagerung, Volumen- und Elektrolytersatz, gegebenenfalls vorsichtige Gabe von vasoaktiven Substanzen (siehe «Interaktionen»). Bei Diarrhö wird ein Anticholinergikum gegeben. Gegen Epilepsie und Krampfanfälle verabreicht man krampflösende Mittel, z.B. Diazepam langsam i.v. Kommt es zu schweren Atemdepressionen, muss künstliche Beatmung durchgeführt werden.
Der Patient sollte über 72 Stunden sorgfältig beobachtet werden, da die Reserpinwirkung lange anhält.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Reserpin verfälscht kolorimetrische Tests auf 17-Ketosteroide und 17-Hydroxy-Kortikosteroide im Harn insofern, als sich zu niedrige Werte ergeben.
Das Präparat soll abgesetzt werden, bevor die Parathyreoidea-Funktion getestet wird.

Haltbarkeit
Adelphan-Esidrex soll vor Feuchtigkeit und Licht geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

25497.

Stand der Information

März 1996.
RL88

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