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Fachinformation zu Hygroton®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Chlortalidonum.
Hilfsstoff: Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (mit Bruchrille) zu 25 oder 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Arterielle Hypertonie, zur Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva.
·Stabile chronische Herzinsuffizienz leichten bis mittelschweren Grades (NYHA-Beschwerdestadium II oder III).
·Ödeme spezifischen Ursprungs.
·Ödem infolge peripherer (chronischer) Veneninsuffizienz: Kurzzeitbehandlung, falls physikalische Massnahmen nicht ausreichen.
·Flüssigkeitsretention bei prämenstruellem Syndrom, wenn die Gewichtszunahme das Hauptsymptom darstellt und gut belegt ist.
·Aszites infolge Leberzirrhose bei Patienten, die sich in stabilem Zustand und unter strenger Überwachung befinden.

Dosierung/Anwendung

Wie bei allen Diuretika sollte die Behandlung in möglichst niedriger Dosierung begonnen werden. Die Anfangsdosierung sollte individuell der Reaktion des Patienten angepasst werden, um den grösstmöglichen therapeutischen Nutzen zu erzielen und unerwünschte Wirkungen möglichst gering zu halten.
Es wird empfohlen, täglich oder jeden zweiten Tag morgens mit dem Frühstück eine Einzeldosis oral einzunehmen.
Hypertonie
Der Bereich der Dosen mit klinischem Nutzen liegt zwischen 12,5 und 50 mg/d. Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 12,5 oder 25 mg/d; in den meisten Fällen wird bereits mit 25 mg/d die maximale Blutdruckminderung erreicht. Die volle Wirkung einer bestimmten Dosierung wird nach 3-4 Wochen erreicht. Wenn sich mit 25 oder 50 mg/d die Blutdrucksenkung als unzureichend erweist, wird eine Kombination mit anderen antihypertensiven Medikamenten empfohlen.
Stabile, chronische Herzinsuffizienz (Beschwerdestadien II und III)
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 25-50 mg/d. Bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz, die Schleifendiuretika nicht vertragen, kann die Dosierung auf 100-200 mg/d erhöht werden. Für die Erhaltungstherapie ist die niedrigste wirksame Dosierung zu wählen, d.h. 25-50 mg entweder täglich oder jeden zweiten Tag. Erweist sich die Wirkung als unzureichend, kann Digitalis (bei Normokaliämie) und/oder ein ACE-Hemmer (oder ARB) hinzugefügt werden.
Ödeme spezifischen Ursprungs
Siehe «Indikationen». Durch individuelle Anpassung ist die niedrigste wirksame Dosierung zu eruieren. Die Behandlungsdauer ist zu limitieren. Die Dosierung sollte 50 mg/d nicht übersteigen.
Kinder
Zur Behandlung der Hypertonie sollte die niedrigste wirksame Dosierung gewählt werden. Zur Einleitung der Behandlung kann 0.5-1 mg/kg/48 h und als maximale Dosierung 1.7 mg/kg/48 h gegeben werden.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) wird empfohlen die niedrigste wirksame Dosierung von Hygroton zu verwenden.
Trotz gleicher Resorption ist bei älteren Patienten die Elimination von Chlortalidon langsamer als bei gesunden jüngeren Erwachsenen. Werden Patienten in fortgeschrittenem Alter mit Chlortalidon behandelt, ist daher eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich (s. «Pharmakokinetik»). Hygroton ist bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min mit besonderer Vorsicht zu verabreichen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hygroton ist kontraindiziert bei Patienten mit Anurie (s. «Kontraindikationen»).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte Hygroton mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Anurie,
Überempfindlichkeit gegen Chlortalidon und andere Sulfonamide oder deren Derivate (Sulfonylharnstoffe) oder einen der Hilfsstoffe.
Hypertonie während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eingeschränkte Leberfunktion
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide wie auch Hygroton können bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Hygroton bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Hygroton bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Elektrolyte
Hygroton beeinflusst die renale Ausscheidung von Elektrolyten. Daher wird eine regelmässige Kontrolle des Elektolythaushalts empfohlen.
Kalium
Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Hygroton wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden.
Natrium
Thiazid-Diuretika können das Auftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Kalzium
Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Volumenmangel
Bei Patienten mit Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Hygroton eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel soll vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
Metabolische Effekte
Hygroton kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Hygroton bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Thiazid-Diuretika können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Thiazid-Diuretika ansteigen.
Die Überwachung der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, bei Patienten mit Aszites infolge von Leberzirrhose oder mit Ödemen infolge nephrotischen Syndroms. Beim letztgenannten Zustand ist Hygroton nur unter strenger Überwachung bei Patienten anzuwenden, die normokalämisch und ohne Anzeichen eines Volumenmangels oder schwerer Hypoalbuminämie sind.
Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Hygroton, ein Sulfonamid, kann idiosynkratrische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Hygroton. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hygroton könnte eine vorbestehende Sulfonamid-oder Penicillin-Allergie sein.
Sonstige Effekte
Substanzen, die eine Erhöhung der Plasmareninaktivität bewirken (Diuretika), verstärken die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern, ARBs oder DRIs. Bei der Zugabe eines ACE-Hemmers (oder eines ARB oder eines DRI) zu Hygroton ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit Volumenmangel. Dieser sollte zunächst behoben werden.
Unter der Behandlung mit Thiaziden kann ein Lupus erythematodes aktiviert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Arzneimitteln der Thiazid-Klasse treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Interaktionen

Lithium
Da Diuretika den Lithiumspiegel im Blut erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Chlortalidon einnehmen, der Lithiumspiegel überwacht werden. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.
Digitalis-Glykoside
Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Antihypertensiva
Diuretika verstärken die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten, z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer, ARBs und DRIs.
Skelettmuskelrelaxantien
Thiazid-Diuretika verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielsweise Curare-Derivaten.
Arzneimittel, die den Blut-Natriumspiegel beeinflussen
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von einigen Arzneimitteln, die auch eine Hyponaträmie hervorrufen, wie bespielsweise Antidepressiva, Antipsychotika und Antiepileptika, verstärkt werden. Vorsicht ist geboten beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum: Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.
Antidiabetika
Es erweist sich möglicherweise als notwendig, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika anzupassen.
Alkohol, Barbiturate, Narkotika und Antidepressiva
Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten, Narkotika oder Antidepressiva kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
NSAID und Cox-2-selektive Wirkstoffe: Die gleichzeitige Verabreichung von NSAID (z.B. Salizylsäure-Derivate, Indomethacin) und Cox-2-Selektiven Wirkstoffen kann die diuretische und antihypertensive Aktivität von Hygroton abschwächen. Eine gleichzeitige Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen induzieren.
Allopurinol, Amantadin, Diazoxid, Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Bei gleichzeitiger Anwendung können Thiazid-Diuretika die Häufigkeit von Ueberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen, das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen, den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken sowie die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen wie Cyclophosphamid und Methotrexat herabsetzen und so deren knochenmarkhemmende Wirkung verstärken.
Anticholinergika
Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wie es scheint infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
Blutdrucksteigernde Amine
Thiazid-Diuretika können das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Ionenaustauscherharze
Die Absorption von Thiazid-Diuretika wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hygroton und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktion zu minimieren.
Vitamin D, Kalziumsalze
Gleichzeitig mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen verabreicht, können Thiazid-Diuretika den Anstieg des Serumkalziums verstärken.
Cyclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.
Methyldopa: In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Chlortalidon und Methyldopa hämolytische Anämien auftraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, sollten Hygroton nicht einnehmen. Falls eine Schwangerschaft bei einer Frau, die Hygroton einnimmt, bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt die Risiken und Vorteile der Anwendung von Hygroton sorgfältig evaluieren und die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken klar überwiegt.
Schwangerschaft
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke. In Tierversuchen wurden keine reprotoxischen Wirkungen beobachtet. Die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für fetalen oder neonatalen Ikterus oder Thrombozytopenie verbunden. Hygroton sollte deshalb während der Schwangerschaft zur Behandlung von Hypertonie nicht angewendet werden.
Hygroton kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Da Chlortalidon in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hygroton kann, vor allem zu Beginn der Behandlung, das Reaktionsvermögen z.B. beim Fahren oder Bedienen von Maschinen herabsetzen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Blut- und Lymphsystem
Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.
Sehr selten: Knochemark-Insuffizienz, hämolytische Anämie.
Immunsystem
Sehr selten: Allergische interstitielle Nephritis.
Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (20%) (vor allem bei höherer Dosierung), Hyperurikämie (12%) erhöhte Blutlipide.
Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie
Selten: Hyperkalzämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage, Gicht.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
Nervensystem
Häufig: Schwindel.
Selten: Parästhesien, Kopfschmerz.
Augen
Selten: Visusstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom.
Herz
Selten: Herzrhythmusstörungen.
Gefässe
Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
Sehr selten: Vaskulitis.
Atmungsorgane
Sehr selten: nicht-kardiogenes Lungenödem.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: verminderter Appetit, Bauchbeschwerden.
Selten: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber und Galle
Selten: Cholestase, Ikterus.
Haut
Häufig: Urtikaria, Hautausschlag.
Selten: Photosensibilisierung.
Nieren und Harnwege
Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Erektile Dysfunktion.
Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom.

Überdosierung

Symptome
Als Vergiftungserscheinungen infolge Überdosierung können auftreten: Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotonie und mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen einhergehende Elektrolytstörungen.
Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen. Entsprechend den klinischen Manifestationen einer Überdosierung sollten symptomatische Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich einer Intensivpflege, falls notwendig.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03BA04
Wirkungsmechanismus
Chlortalidon, der Wirkstoff von Hygroton, ist chemisch verwandt mit den Sulfonamiden, ist aber ein zu den Thiaziden zählendes Diuretikum mit langer Wirkungsdauer.
Thiazide und thiazidähnliche Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Na+ und Cl-) hemmen und die Rückresorption von Ca++ (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Das dadurch gesteigerte Angebot von Na+ und Wasser im kortikalen Sammelrohr und/oder die erhöhte tubuläre Durchströmung führen zu einer Zunahme der Sekretion und Ausscheidung von K+ und H+.
Pharmakodynamik
Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese durch 12,5 mg Chlortalidon ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig und treten bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Ödem auf. Der diuretische Effekt tritt nach 2-3 Stunden ein, erreicht nach 4-24 Stunden sein Maximum und kann 2-3 Tage lang andauern.
Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert.
Bei Hypertonikern bewirkt Chlortalidon eine schonende Blutdrucksenkung. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effekts bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.
Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Hygroton im Bereich zwischen 12,5 und 50 mg/d dosisabhängig. Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg führt vermehrt zu Stoffwechselkomplikationen und ist selten von therapeutischem Nutzen.
Als Monotherapie verabreicht wird mit Hygroton - wie auch mit anderen Diuretika - bei etwa 50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Es wurde festgestellt, dass im Allgemeinen ältere und schwarze Patienten besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie reagieren. In randomisierten klinischen Studien an älteren Patienten wurde gezeigt, dass die Behandlung der Hypertonie oder einer vorwiegend systolischen Hypertonie mit einem niedrig dosierten Thiazid, einschliesslich Chlortalidon, beim älteren Patienten die Morbidität und die Mortalität zerebrovaskulärer Erkrankungen (Schlaganfall), der koronaren Herzkrankheit und kardiovaskulärer Erkrankungen insgesamt reduziert.
Die Kombination mit anderen Antihypertensiva verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt. Dadurch kann bei einem grossen Teil der Patienten, die auf die Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1.5 µg/ml (4.4 µmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3.2 µg/ml (9.4 µmol/l) nach Einnahme von 50 mg.
Distribution
Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21,2 µmol/l).
Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1.4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Werts. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert. Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Nierenfunktionsstörung scheint die Pharmakokinetik von Chlortalidon nicht zu verändern.
Höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten.
Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Präklinische Daten

Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, zytotoxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Es wurde keine Induktion von DNS Reparaturen in Hepatozyten von Ratten festgestellt. Der Mikronukleustest am Knochenmark bei Mäusen und an der Rattenleber zeigte keine Evidenz für Chromosomenschaden. Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.
Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.
Untersuchungen über die Teratogenität an Mäusen, Ratten, Hamster und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen Ein Anstieg in der Zahl der Resorptionen wurde in 1 Studie an Mäusen bei einer Dosierung von 200 mg Chlortalidon/kg beobachtet; in 3 anderen Studien an Mäusen bei der gleichen Dosisstufe wurde dies jedoch nicht beobachtet. Erhöhte embryo-foetale Toxizität bei maternaler Toxizität wurde in einer Studie in Ratten bereits bei der kleinsten Dosis von 75 mg/kg festgestellt; ähnliche Befunde wurden jedoch in anderen Studien an Ratten nicht berichtet, nicht mal bei höheren Dosisstufen.
Es wurde gezeigt, dass Chlortalidon in einer Dosierung von 100 mg/kg keine Auswirkung auf die Fertilität bei Ratten hat. Über Chlortalidon gibt es keine Daten zur Fertilität beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Hygroton soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

25649 (Swissmedic).

Packungen

Hygroton 25
Tabletten zu 25 mg (Kalenderpackung): 28. [B]
Tabletten zu 25 mg (Kalenderpackung): 84. [B]
Hygroton 50
Tabletten zu 50 mg: 20. [B]
Tabletten zu 50 mg: 100. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2014.

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