Pharmakokinetik

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel wird nach ca. 4 Stunden erreicht.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt beim gesunden Erwachsenen durchschnittlich 0,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz etwa 40%). Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen demzufolge den primären Verteilungsraum von Theophyllin dar. Die Verteilung erfolgt dann vom Blutkreislauf in alle Körperkompartimente mit Ausnahme des Fettgewebes.
Theophyllin überwindet die Blut-Hirn-Schranke und ist im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.
Theophyllin kann die Plazentarschranke passieren und auch in die Muttermilch gelangen. Mit fortschreitender Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin zunehmen und die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance abnehmen. Eine Dosisreduktion kann somit notwendig sein, um das Auftreten von unerwünschten Wirkungen zu vermeiden.

Metabolismus
Theophyllin wird vor allem von mikrosomalen Leberenzymen (Zytochrom P450) metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal: 8% als unverändertes Theophyllin, 40% als Dimethylharnsäure, 36% als 3-Methylxanthin und 16% als 1-Methylharnsäure. 3-Methylxanthin besitzt ca. 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.
Die Metabolisierung von Theophyllin zeigt grosse interindividuelle Unterschiede, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeit beträchtlich variieren.

Elimination
Theophyllin wird durch Metabolisierung in der Leber und renale Ausscheidung eliminiert. Beim Erwachsenen werden 8% der Substanz in unveränderter Form renal ausgeschieden; beim Neugeborenen etwa 50% in unveränderter Form und ein grosser Teil als Coffein.
Wesentliche Faktoren, welche die Theophyllin-Clearance beeinflussen, sind: Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchen, gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln sowie Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenleiden.
Zudem hängt die Ausscheidungsgeschwindigkeit von der absorbierten Dosis ab. Wenn die Serumspiegel erhöht sind, können selbst sehr kleine Dosiserhöhungen zu einer unproportionalen Zunahme der Theophyllin-Blutspiegel aufgrund einer herabgesetzten Clearance führen.
Die Ausscheidungsgeschwindigkeit und die damit erforderliche Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich.
Die Plasmahalbwertszeit kann bei erwachsenen Asthmatikern, die ansonsten gesund und Nichtraucher sind, im Maximum von 2,9–12,8 Stunden variieren (Mittelwert 7–9 Stunden). Die Clearance beträgt etwa 40–60 ml/kg/Stunde.
Bei Rauchern ist die Plasmahalbwertszeit verkürzt.
Bei Kindern liegt die Plasmahalbwertszeit zwischen 1,4 und 7,9 Stunden (Mittelwert 3,7 Stunden); bei Frühgeborenen kann sie über 24 Stunden hinausgehen. Die Clearance kann bis zu 96 ml/kg/Stunde betragen.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Nur etwa 8% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.

Leberinsuffizienz
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden betragen. Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und chemischen Befund zu orientieren.

Andere spezielle Patientengruppen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfung) sowie im höheren Lebensalter ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Raucher metabolisieren Theophyllin schneller als Nichtraucher.
In all diesen Fällen empfiehlt sich eine Bestimmung des Plasmaspiegels, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen.

Therapeutische Serumkonzentrationen
Mit der Erhaltungsdosis sollte eine mittlere Serumkonzentration von 8–20 µg/ml (44–110 µmol/ml) angestrebt werden. Eine Dosisänderung von 1 mg/kg verändert die Serumkonzentration um etwa 2 µg/ml (im therapeutischen «Steady-state»-Bereich).