InteraktionenRifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und veränderter Wirksamkeit und Sicherheit bestimmter gleichzeitig verabreichter Arzneimittel und/oder zu Nebenwirkungen führen kann. Arzneimittel, die über diesen Stoffwechselweg eliminiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifater verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe "Interaktionen" ). In den Rubriken "Kontraindikationen" und "Interaktionen" sind die Arzneimittel aufgeführt, deren Anwendung gleichzeitig mit Rifampicin kontraindiziert ist bzw. nicht oder nur mit besonderer Vorsicht empfohlen wird.
Interaktionen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Schilddrüsenhormone und Vitamin D kann infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 g) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Patienten mit Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption-Syndrom oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz (seltene hereditäre Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Pharmakodynamische Interaktionen
Pyrazinamid
Pyrazinamid kann eine Erhöhung der Harnsäurekonzentration verursachen und die Wirksamkeit einer Gichttherapie beeinträchtigen. Bei den folgenden Arzneimitteln kann daher eine Dosisanpassung erforderlich werden: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
Pyrazinamid verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika.
Isoniazid
Unter gleichzeitiger Anwendung von Isoniazid und Disulfiram sind Fälle von Koordinationsstörungen und psychotischen Episoden beobachtet worden, welche möglicherweise auf einen gesteigerten Dopamin-Metabolismus zurückzuführen sind. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittel ist daher zu vermeiden.
Rifampicin
Erhöhtes Risiko für Leberläsionen bei gleichzeitiger Gabe von Halothan oder Isoniazid, ebenso bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Halothan ist kontraindiziert.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin und Isoniazid behandelt werden, ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Saquinavir/Ritonavir
In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf Rifater keinesfalls gleichzeitig mit Saquinavir/Ritonavir angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorrufen. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, da schwere Gerinnungsstörungen potenziell lebensbedrohlich sind (insbesondere bei hohen Dosen) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Pharmakokinetische Interaktionen
Isoniazid
Einfluss von Isoniazid auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Isoniazid hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure. Gegebenenfalls muss daher die Dosis dieser Arzneimittel reduziert werden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Isoniazid
Paraaminosalicylsäure (PAS) kann durch kompetitive Verdrängung von Isoniazid bei den für die Acetylierung zuständigen Enzymen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration führen und die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängern. Rifater und Paraaminosalicylsäure (PAS) sind mit mindestens 4 Stunden Abstand zueinander einzunehmen. Anderenfalls werden die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht, und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von Isoniazid können erhöht werden.
Rifampicin
Rifampicin ist ein selektiver und starker Induktor von Transporterproteinen und Enzymen, die am Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind. Forschungsdaten belegen Effekte von Rifampicin auf Enzyme wie die Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen und Carboxylesterasen sowie auf Transporter wie Glycoprotein P (P-gp) und MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). Die meisten Arzneimittel sind Substrate dieser Enzyme bzw. Transporter, und Rifampicin kann beide Stoffwechselwege anregen. So kann es den Metabolismus bestimmter Medikamente, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, beschleunigen und deren Aktivität herabsetzen oder die Aktivität eines gleichzeitig angewendeten Prodrugs erhöhen (wenn eine Metabolisierung erforderlich ist), und es kann die Dauer von klinisch bedeutsamen Interaktionen mit zahlreichen Arzneimitteln und Wirkstoffklassen verlängern. Um bei systemischen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, stets eine optimale therapeutische Konzentration im Blut zu gewährleisten, kann eine Anpassung ihrer Dosierung erforderlich werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen oder beendet wird.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Eigenschaften besitzt der Wirkstoff ein hohes Potenzial für Interaktionen. Es ist jedoch nicht möglich, sämtliche Substanzen aufzuzählen, mit denen er möglicherweise in Interaktion treten könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sind daher auch deren Fachinformationen zu beachten, um sich über ihre Stoffwechselwege und gegebenenfalls vorzunehmende Dosisänderungen (oder andere zu ergreifende Massnahmen) zu informieren.
Dies gilt umso mehr für Patienten, die mehrere weitere Arzneimittel anwenden, sowie Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rifampicin
Antazida, Opiate und Anticholinergika können die Resorption von Rifampicin vermindern. Die Tagesdosis Rifampicin ist mindestens 1 Stunde vor dem Antazidum einzunehmen.
Einfluss von Rifampicin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Empfehlungen wie folgt definiert:
- "kontraindiziert" : Das Arzneimittel darf in keinem Fall gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.
- "nicht empfohlen" : Die Anwendung dieses Arzneimittels während oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit Rifampicin ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen der Anwendung überwiegt die potenziell erhöhten Risiken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist der Patient zu überwachen und die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels gegebenenfalls anzupassen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
- "mit Vorsicht anzuwenden" : Bei gleichzeitiger Anwendung dieses Arzneimittels mit Rifampicin wird eine gründliche und engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Es kann erforderlich werden, die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels anzupassen.
Die nachstehende Liste von Arzneimitteln ist exemplarisch und nicht vollständig (weitere Informationen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel).
Untersuchter Wirksto Dosisschema Cmax AUC Empfehlung zur
ff gleichzeitigen
Anwendung
Atovaquon Interaktion nicht Verringerte Expositi Nicht empfohlen.
untersucht on Bei gleichzeitiger
Anwendung sind eine
Verringerung der
Plasmakonzentration
von Atovaquon und
ein Anstieg der
Konzentration von
Rifampicin beobachte
t worden.
Caspofungine Nach zwei Wochen Restkonzentration Mit Vorsicht anzuwen
mehrfacher Komedikat von Caspofungin den. Bei Erwachsenen
ion mit Rifampicin (Cthrough) war 30 % sollte die Dosis
niedriger als bei von 70 mg Caspofungi
Erwachsenen, die n täglich und bei
Caspofungin als Kindern und Jugendli
Monotherapie erhalte chen die Dosis von
n haben 70 mg/m² täglich
beibehalten werden,
ohne eine Gesamttage
sdosis von 70 mg zu
überschreiten.
Ciclosporin Rifampicin/ Ciclospo AUC-Ratio: 0,27 Mit Vorsicht anzuwen
rin (600 mg tgl./10 (bei oraler Einnahme den
mg/kg orale Einzeldo ) AUC-Ratio: 0,72
sis) (i. v.)
Clopidogrel Erhöht die Expositio Rifampicin induziert
n gegenüber den stark CYP2C19, was
aktiven Metaboliten gleichzeitig zu
einem erhöhten
Spiegel des aktiven
Metaboliten von
Clopidogrel und
einer Thrombozytenhe
mmung führt, die
ggf. insbesondere
das Blutungsrisiko
verstärkt als
Vorsichtsmassnahme
wird die gleichzeiti
ge Anwendung von
Clopidogrel und
Rifampicin nicht
empfohlen.
Systemische hormonel Rifampicin/ Ethinyle Cmax-Ratio: 0,57 AUC-Ratio Ethinylest Nicht empfohlen
le Kontrazeptiva stradiol/ Norethiste Cmax-Ratio: 1 radiol: 0,34 AUC-Rat
einschliesslich ron (600 mg tgl./ io Norethisteron:
Östrogene und 35 µg Steady-State/ 0,49
Gestagene 1 mg)
Daclatasvir Rifampicin/ Daclatas Cmax-Ratio: 0,44 AUC-Ratio: 0,21 Kontraindiziert
vir (600 mg tgl./ [0,40; 0,48] [0,19; 0,23]
60 mg Einzeldosis)
Digoxin Rifampicin/ Digoxin Cmax-Ratio: 0,48 AUC-Ratio: 0,70 Mit Vorsicht anzuwen
(600 mg tgl./1 mg) den
Dolutegravir AUC-Ratio: 0,46 Nicht empfohlen bei
Patienten mit
Resistenz gegenüber
der Wirkstoffklasse
der Integrasehemmer.
Mit Vorsicht
anzuwenden bei
Patienten ohne
Resistenz gegenüber
Integrasehemmern:
Bei gleichzeitiger
Anwendung mit
Rifampicin ist
Dolutegravir in der
Dosierung 50 mg
zweimal täglich
einzunehmen.
Efavirenz Rifampicin/ Efaviren Cmax-Ratio: 0,76 AUC-Ratio: 0,7 Mit Vorsicht anzuwen
z (600 mg tgl./ 600 den Anpassung der
mg Einzeldosis) Efavirenz-Dosis auf
800 mg
Fluconazol Rifampicin/ Fluconaz Cmax-Ratio: 1 AUC-Ratio: 0,77 Mit Vorsicht anzuwen
ol (600 mg/ 200 mg) den
Fluvastatin AUC-Ratio: 0,5 Mit Vorsicht anzuwen
den
Glibenclamid Rifampicin/ Glibencl Cmax-Ratio: 0,78 [p AUC-Ratio: 0,61 Mit Vorsicht anzuwen
amid (600 mg tgl./ = 0,01] den
1,75 mg Einzeldosis)
Irinotecan Interaktion nicht Verringerte Expositi Nicht empfohlen
untersucht on
Itraconazol Rifampicin/ Itracona AUC-Ratio: 0,12 Nicht empfohlen
zol (600 mg tgl./
200 mg Einzeldosis)
Ketoconazol Rifampicin/ Ketocona AUC-Ratio: 0,17 (i. Nicht empfohlen
zol (600 mg / 200 v.) AUC-Ratio: 0,20
mg) (bei oraler Einnahme
)
Linezolid Rifampicin/ Linezoli Cmax-Ratio: 0,79 AUC-Ratio: 0,68 Mit Vorsicht anzuwen
d (600 mg tgl./ 600 [0,63; 0,85] [0,63; 0,73] den. Der Mechanismus
mg 2 x tgl.) dieser Interaktion
und ihre klinische
Bedeutung sind
nicht bekannt.
Lurasidon Rifampicin/Lurasidon Cmax-Ratio: 0,15 AUC-Ratio: 0,19 Kontraindiziert.
(600 mg tgl./40 mg (0,12-0,18)* (0,17-0,22)* Eine deutlich
Einzeldosis) reduzierte Expositio
n gegenüber Lurasido
n ist zu erwarten,
da Lurasidon gleichz
eitig mit einem
CYP3A4-Induktor wie
Rifampicin verabreic
ht wird.
Methadon Rifampicin/ Methadon Cmax-Ratio: 0,7 AUC-Ratio: 0,23 Mit Vorsicht anzuwen
(600 mg tgl./ 10 (oral) (bei oraler Einnahme den
mg oral; 4,5 mg i. ) AUC-Ratio: 0,32
v.) (i. v.)
Metoprolol Rifampicin/ Metoprol AUC-Ratio: 0,67 Mit Vorsicht anzuwen
ol (600 mg tgl./ den
100 mg Einzeldosis)
Mifepriston Interaktion nicht Verringerte Expositi Mit Vorsicht anzuwen
untersucht on Verringerung der den Bei gleichzeitig
AUC von Mifepriston er Anwendung von
um das 6,3-Fache Mifepriston und
und seiner Metabolit einem CYP3A4-Indukto
en 22-Hydroxy-Mifepr r wie Rifampicin
iston und N-Demethyl kann eine verringert
-Mifepriston um das e Wirksamkeit
20-Fache bzw. erwartet werden.
5,9-Fache
Morphin Rifampicin/ Morphin AUC-Ratio: 0,74 Mit Vorsicht anzuwen
(600 mg tgl./ 10 mg) (bei oraler Einnahme den
)
Oxycodon Rifampicin/ Oxycodon Cmax-Ratio: 0,32 AUC-Ratio: 0,14 Nicht empfohlen
-Hydrochlorid (600
mg/ 15 mg)
Phenytoin Rifampicin/ Phenytoi AUC-Ratio: 0,45 Mit Vorsicht anzuwen
n (450 mg tgl./ 100 den
mg i. v.)
Prednisolon Interaktion nicht Verringerte Expositi Mit Vorsicht anzuwen
untersucht on den
Saquinavir, mit Rifampicin/ Saquinav Cmax-Ratio: 0,30 AUC-Ratio: 0,35 Kontraindiziert
Ritonavir als ir (600 mg tgl./ [0,18; 0,50] [0,21; 0,58]
Booster 1.200 mg 3 x tgl.)
Simvastatin Rifampicin/ Simvasta Cmax-Ratio: 0,1 AUC-Ratio: 0,1 Nicht empfohlen
tin (600 mg tgl./ (0,03–0,31)* (0,05–0,38)*
40 mg Einzeldosis)
Tamoxifen Rifampicin/ Tamoxife Cmax-Ratio: 0,44 AUC-Ratio: 0,14 Nicht empfohlen
n (600 mg tgl./ 80 (0,24–0,62)* (0,09–0,18)*
mg Einzeldosis)
Tenofovir-alafenamid Interaktion nicht Verringerte Expositi Nicht empfohlen
-fumarat untersucht on
Theophyllin Rifampicin/ Theophyl Cmax-Ratio: 1 AUC-Ratio: 0,71 Mit Vorsicht anzuwen
lin (300 mg tgl./ 5 den
mg/kg orale Einzeldo
sis)
Verapamil Rifampicin/ Verapami Cmax-Ratio: 0,04 AUC-Ratio: 0,07 Nicht empfohlen ist
l (600 mg /120 mg (bei oraler Einnahme (bei oraler Einnahme die gleichzeitige
oral; 10 mg i. v.) ) ) AUC-Ratio: 0,82 Anwendung von
(i. v.) Verapamil durch
orale Einnahme. Mit
Vorsicht anzuwenden
ist die gleichzeitig
e Anwendung von
Verapamil bei
intravenöser Gabe
(i. v.).
Warfarin Rifampicin/ Warfarin AUC-Ratio: 0,26 Mit Vorsicht anzuwen
(600 mg/ 0,75 den. Der INR-Wert
mg/kg Körpergewicht) ist während und in
den ersten 2–3
Wochen nach der
Behandlung mit
Rifater engmaschig
zu überwachen. Die
Warfarin-Dosis ist
entsprechend anzupas
sen. Nach der
Behandlung mit
Rifater besteht ein
erhöhtes Risiko für
schwere Blutungen,
wenn die Warfarin-Do
sis nicht angepasst
wird.
Zolpidem Rifampicin/ Zolpidem Cmax-Ratio: 0,42 AUC-Ratio: 0,27 Nicht empfohlen
(600 mg tgl./ 20
mg Einzeldosis)
* Minimal- und Maximalwert der Ratio
Bildung von toxischen Metaboliten
Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Rifampicin kann das bekannte Risiko der Hepatotoxizität bei jedem der Arzneimittel erhöhen. Bei therapeutischen Dosen wird Paracetamol hauptsächlich in der Leber in Form von Sulfokonjugaten und Glucurokonjugaten metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert und in einen reaktiven und hepatotoxischen Metaboliten, NAPQI (N-Acetyl-p-chinonimin), umgewandelt werden. Die Bildung von NAPQI in vivo erfolgt hauptsächlich über die CYP2E1-Isoform. Die Einbeziehung der Isoformen CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2D6 wurde in vitro beobachtet, aber ihre Rolle in vivo bleibt fragwürdig. Beide Arzneimittel sind bekanntermassen auch bei Verabreichung als Monotherapie hepatotoxisch. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass bei höheren Dosen von Paracetamol (Einzeldosis von 500 mg) und/oder Rifampicin (600 mg/1 Tag) nicht ausgeschlossen werden kann, dass Rifampicin den Metabolismus von Paracetamol induziert. Dies führt zu einer erhöhten Produktion des toxischen Metaboliten NAPQI (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hepatotoxizität" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Dapson und Rifampicin kann das bekannte Risiko einer beobachteten Dapson-Methämoglobinämie erhöhen. Dapson wird in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des Hydroxylamin-Metaboliten führt, der wahrscheinlich für die hämatologische Toxizität (Methämoglobinämie) verantwortlich ist. Rifampicin erhöht die Plasmakonzentrationen des Hydroxylamin-Metaboliten durch das Isoenzym CYP2C19 (zusätzlich durch CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), das zu einer Erhöhung des Methämoglobins führen kann. Es wird empfohlen, Bluttests durchzuführen, um die Methämoglobinkonzentrationen im Blut während des ersten Monats bei Patienten, die mit Dapson behandelt wurden, wöchentlich zu schätzen.
Einfluss der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin und Isoniazid auf andere Substanzen
Interaktion mit Cytochrom-P450-Enzymen
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und zum Wirkungsverlust führen kann. Isoniazid hemmt den Metabolismus verschiedener Arzneimittel, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann. Die Gesamtwirkung der gegenläufigen Effekte von Rifampicin und Isoniazid auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die auf diesem Weg verstoffwechselt werden, ist unbekannt. Darüber hinaus werden bestimmte Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin durch Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich mit der Zeit verändern. Arzneimittel, die durch CYP-450-Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifater angewendet werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration und/oder die klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen. Die Überwachung ist während der Behandlung mit Rifater in engen Abständen durchzuführen und nach Behandlungsende noch 2–3 Wochen fortzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifater erhöht wurde.
Interaktionen mit Nahrungsmitteln:
Da Isoniazid MAO-hemmende Eigenschaften besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sind während der Einnahme von Rifater zu vermeiden.
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