AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosinoprilum natricum.
Hilfsstoffe: Lactosum anhydricum; Cellulosum microcristallinum; Crospovidonum; Povidonum; Natrii stearyl fumaras.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit Kreuzbruchrille (nicht teilbar).
Fositen 10: Tabletten zu 10 mg.
Fositen 20: Tabletten zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alle Formen und Schweregrade der Hypertonie (mit Ausnahme des primären Hyperaldosteronismus).
Herzinsuffizienz.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosierung beträgt 20 mg Fosinopril pro Tag. Sie wird 1× täglich morgens verabreicht (1 Tabl. Fositen 20). Die Dosis kann individuell zwischen 10–40 mg pro Tag als Einmaldosis betragen. Höhere Dosen als 40 mg pro Tag führen zu keiner zusätzlichen Blutdrucksenkung. Falls Fositen alleine in den angegebenen Dosen nicht ausreichend wirkt, kann ein Diuretikum zusätzlich verordnet werden.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Initialdosis von Fosinopril beträgt 10 mg täglich, verabreicht in Form einer Einmaldosis. Die Therapie soll nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung eingeführt werden. Bei guter Verträglichkeit der Initaldosis kann Fosinopril in wöchentlichen Intervallen und entsprechend der klinischen Antwort bis zu 40 mg einmal täglich erhöht werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach Verabreichung der Initialdosis soll die vorsichtige Dosiserhöhung nach Korrektur der Hypotonie nicht ausschliessen. Fosinopril kann in Kombination mit einem Diuretikum eingesetzt werden.
Bei Patienten, bei denen besondere Vorsichtsmassnahmen gelten, soll die Erstanwendung unter ärztlicher Kontrolle erfolgen (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Hypertensive und herzinsuffiziente Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion: Begründet durch den kompensatorischen, dualen Exkretionsweg von Fosinopril ist eine Dosisreduktion in Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion normalerweise nicht erforderlich.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Eine individuelle Dosiseinstellung, beginnend mit 10 mg und Steigerung, wenn klinisch notwendig bzw. verträglich, nach 4 Wochen ist jedoch bei nierenkranken Patienten empfehlenswert (und zwar bei leicht, mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion – Kreatinin-Clearance bis ca. 60 bzw. 30 bzw. 16 ml/min.) (vgl. «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Dosierung bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika
Eine symptomatische Hypotonie kann nach der Initialdosis von Fositen auftreten, vor allem bei Patienten, die mit Diuretika vorbehandelt wurden. Falls möglich sollte das Diuretikum einige Tage vor Beginn der Fosinopril-Behandlung abgesetzt werden bzw. seine Dosis reduziert werden, um das Risiko eines exzessiven hypotensiven Effektes zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
Wenn Fosinopril alleine bei diesen diuretikavorbehandelten Patienten innerhalb von ca. 4 Wochen zu keinem ausreichenden Effekt führt, kann zusätzlich wieder ein Diuretikum verordnet werden.
Alternativ kann, wenn die Diuretika-Therapie nicht unterbrochen werden kann, eine Initialdosis von 10 mg Fosinopril unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung (über einige Stunden) verabreicht werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat.
Die zusätzliche Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika darf nur unter grösster Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Fositen soll bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden.

Therapiedauer
Im Rahmen von klinischen Langzeitstudien wurde Fositen z.T. während 24 Monaten und mehr eingenommen.

Art der Einnahme
Fositen kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fosinopril, gegen andere ACE-Hemmer oder einem der Bestandteile der Tabletten.
Schwangerschaft und/oder Stillen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Fositen sollte bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere sowie bei Zustand nach Nierentransplantation nicht angewendet werden; ebenso nicht bei Patienten mit Aortenklappenstenose oder anderen Ausflussbehinderungen.
Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem oder sonstiges Angioödem (hereditär oder idiopathisch, z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie).
Primärer Hyperaldosteronismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Kehlkopfes können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Fosinopril behandelt werden, auftreten. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können die Atemwege obstruieren und tödlich sein. Die Behandlung muss sofort gestoppt werden und Notfallmassnahmen müssen eingeleitet werden (wie Verabreichung von Adrenalin, z.B. Epinephrin; 1:1000). Schwellungen des Gesichts, der Schleimhäute im Mund, Lippen und Extremitäten, gehen normalerweise nach Absetzen der Therapie zurück. Gewisse Fälle erforderten eine medizinische Behandlung.
Nach Behandlung mit ACE Hemmern wurde in seltenen Fällen über ein intestinales Angioödem berichtet. Dieses äusserte sich mit Schmerzen im Abdomen (mit oder ohne Übelkeit/Erbrechen); in einigen Fällen trat es ohne Vorgeschichte eines Gesichtsangioödems und ohne erhöhte C-1 Esterasespiegel auf. Das Angioödem wurde mittels Computertomographie, Ultraschall oder chirurgisch diagnostiziert und verschwand nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose von Abdomenschmerzen sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Neutropenie/Agranulozytose
Über Agranulozytose und Knochenmarkdepression wurde selten bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Diese treten eher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche zusätzlich noch an einer Kollagenose-assoziierten vaskulären Erkrankungen leiden, wie Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Bei diesen Patienten ist eine regelmässige Kontrolle des weissen Blutbildes angezeigt.

Hypotonie/Renovaskuläre Hypertonie
Selten wird bei unkomplizierten Hypertoniepatienten eine Hypotonie beobachtet. Wie unter anderen ACE-Hemmern kann eine symptomatische Hypotonie bei Patienten auftreten, bei denen infolge starker Diuretikatherapie, salzarmer Ernährung oder Hämodialyse ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegt. Vor Verabreichung von Fosinopril sollte die Dosierung des Diuretikums angepasst und ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel ausgeglichen werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für die Gabe weiterer Dosen dar – diese können nach Auffüllen der Salz- und/oder Flüssigkeitsreserven verabreicht werden.
Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz, kann eine Therapie mit ACE-Hemmern zu ausgeprägterer Hypotonie und einhergehender Oligurie oder Azotämie führen, in seltenen Fällen gefolgt von akutem Nierenversagen und Tod. In diesen Patienten soll die Therapie mit Fosinopril nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeführt werden; die Patienten sollen während den ersten beiden Behandlungswochen sowie nach jeder Dosiserhöhung von Fosinopril oder des Diuretikums sorgfältig überwacht werden. In Patienten mit normalem oder tiefem Blutdruck, welche intensiv mit Diuretika behandelt wurden oder hyponaträmisch sind, soll eine (vorgängige) Reduktion der Diuretikadosis in Betracht gezogen werden (vgl. «Dosierung bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika»). Eine Hypotonie an sich ist jedoch kein Grund für einen Abbruch der Fosinopril-Behandlung. Eine gewisse Verminderung des systemischen Blutdruckes ist normal und eine wünschenswerte Beobachtung nach Einführung der Fosinopril-Therapie bei Herzinsuffizienz. Die Ausprägung des Blutdruckabfalls ist am stärksten in der frühen Behandlungsphase; der Effekt stabilisiert sich innerhalb einer oder zwei Wochen, und führt im Allgemeinen ohne Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit zu Vorbehandlungswerten zurück.
Die Behandlung von allen Patienten mit den vorgenannten Begleitzuständen muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen und laufend überwacht werden. Dies insbesondere dann, wenn eine Dosiserhöhung von Fosinopril bzw. eines gleichzeitig verabreichten Diuretikums bzw. Wiedereinsatz des Diuretikums notwendig wird. Die Dosis sollte nicht über das absolut nötige Minimum hinausgehen.
Bei Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Schwächegefühl genügt es in den meisten Fällen, dass der Patient sich vorübergehend hinlegt und die Beine hochlagert. In seltenen Fällen kann eine Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erforderlich sein. Vor der Erstanwendung von Fosinopril sollte anamnestisch die vorangegangene Behandlung eruiert werden.

Therapieumstellung von Patienten unter Betablocker-Behandlung
Die Behandlung mit Betablockern sollte nicht abrupt unterbrochen werden. Ihre Dosierung soll nach Beginn der Behandlung mit Fositen ausschleichend erfolgen (siehe Packungsbeilage des Betablockers).

Chirurgie/Anästhesie
Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Fositen die Angiotensin-II-Bildung. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie
Serum-Kalium-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Fosinopril, behandelt wurden. Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, sind z.B. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, mit Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ersatzpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Serum-Kalium-Erhöhungen führen können (z.B. Heparin).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei jedem Patient mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz muss vor Behandlungsbeginn die Nierenfunktion untersucht werden, da es bei bestimmten Patienten (vgl. «Hypotonie») zu einer Verschlechterung (Erhöhung von Blutharnstoff, Serumkreatinin, Serumkalium, Albuminurie etc.) kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»); bei gleichzeitiger Gabe von Fosinopril mit einem Diruetikum im Allgemeinen milder und vorübergehender Natur. Dieser Effekt tritt bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion eher auf. Eine Dosisreduktion von Fositen kann angezeigt sein. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Kalium-Konzentration im Blut kontrolliert werden.
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmässigen ärztlichen Kontrolle.
In Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems abhängig ist, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu Oligurie und/oder progressiver Azotämie sowie selten zu einem akuten Nierenversagen und/oder Tod führen.

Dialyse
Bei dialysierten Patienten darf Fosinopril nur bei dokumentierter normaler Leberfunktion angewendet werden; sein aktiver Metabolit Fosinoprilat ist schlecht dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion
In Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können erhöhte Plasmaspiegel von Fosinopril auftreten. In einer Studie mit Patienten mit einer Alkohol bedingten oder biliären Zirrhose wurde eine Verminderung der totalen Körperclearance von Fosinoprilat sowie eine Verdoppelung der AUC beobachet.

Leberversagen
Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern, einschliesslich Fosinopril, wurde über Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, hartnäckig und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose des Hustens sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.
Fositen enthält als Hilfsstoff Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galaktose-Intoleranz, Lactose-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Fositen nicht einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen tierische Gifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) einen anderen ACE-Hemmer erhielten (Enalapril), traten zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher gleichzeitiger Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. Bei der Anwendung von ACE-Hemmern bei Patienten unter einer solchen Desensibilisierungstherapie ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Bei Patienten unter Diuretika, im speziellen bei erst kürzlich eingeführter Diuretikatherapie, sowie bei Patienten unter strenger diätetischer Salzrestriktion kann gelegentlich ein beschleunigter Blutdruckabfall, inklusive Synkope, auftreten, üblicherweise innerhalb einer Stunde nach der ersten Fositengabe.

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsubstitutionspräparate
ACE-Hemmer, wie Fositen vermindern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren u.a.), Kaliumsubstitutionspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe können den Serum-Kaliumspiegels erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels angewendet werden.
Hohe Kochsalzzufuhr in der Nahrung vermindert die blutdrucksenkende Wirkung von Fositen.

Hemmer der endogenen Prostaglandinsynthese
Es wurde beschrieben, dass Indometacin den antihypertensiven Effekt von ACE-Hemmern reduzieren kann. Andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Aspirin) können denselben Effekt zeigen.
Bei einer Tagesdosis von 650 mg Acetylsalicylsäure fiel die AUC von Fosinopril um ca. 42%.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Präparaten, die die Abwehrreaktion des Körpers vermindern (Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikoide), kann es zu einer Abnahme der Zahl der weissen Blutkörperchen kommen.
Bei gleichzeitiger Allopurinol- oder Procainamidgabe sind die Leukozyten im Blut zu kontrollieren.
Die Wirkung von Alkohol kann verstärkt werden.
Falls Patienten unter Fositen operiert werden und/oder hypotensive Narkosemittel erhalten, kann es zu einem Blutdruckabfall während der Anästhesie kommen. Dies kann mit Flüssigkeitszufuhr behandelt werden.
Antazida: Gleichzeitige Verabreichung mit Antazida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) kann die Absorption von Fosinopril verringern. Wenn die gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, sollten zwischen der Einnahme des Antazidums und Fosinopril 2 Stunden liegen.
Lithium: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithium-Serum-Konzentration und Toxizität berichtet. Die Kombination von Fosinopril und Lithium sollte nur unter Vorsicht erfolgen; eine häufige Überwachung der Serum-Lithium-Spiegel wird empfohlen.
Im Rahmen von pharmakokinetischen Interaktionsstudien konnte gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit von ungebundenem Fosinoprilat durch Nifedipin, Propranolol, Cimetidin, Acetylsalicylsäure, Chlortalidon, Digoxin, Hydrochlorothiazid, Warfarin und Metoclopramid sowie Propanthelin nicht beeinflusst war.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/ Lipoprotein-Apherese-Membranen
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitril-Membranen [PAN] oder LDL-Apherese mit Dextransulfat) wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Bei diesen Patienten sollen andere Dialysemembranen bzw. eine andere Medikation gewählt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fositen soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Insbesondere kann während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft eine Anwendung zu fötalen und neonatalen Schädigungen und Tod führen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter soll deshalb vor der Anwendung eines ACE-Hemmers eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Fositen so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Während der Stillzeit sollte Fosinopril nicht verabreicht werden, da es in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol. Während einer Hypertoniebehandlung können gelegentlich auch Schwindel und Müdigkeit auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien (633 Patienten unter Fosinopril) mit einer Behandlungsdauer von 2–3 Monaten betrug die Rate an Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Klinik, Labor) 3,3% unter Fosinopril- und 1,2% unter Placebobehandlung.
In der nachfolgenden Tabelle werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen, welche während placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonikern aufgetreten und auf die Therapie (Fosinopril bzw. Placebo) zurückzuführen sind, aufgelistet.

Organklasse                  Inzidenzen an          
                             unerwünschten Wirkungen
                             Fosinopril  Placebo    
                             (n= 633)    (n= 172)   
-----------------------------------------------------
Störungen des Nervensystems                         
Kopfschmerzen                3,5         3,5        
Schwindel                    1,6         0,0        
Stimmungsschwankung, inkl.                          
 Stressreaktion, Nervosität  1,0         1,2        
Parästhesie                  0,6         0,0        
Schlafstörung                0,2         0,6        
-----------------------------------------------------
Störungen der Sinnesorgane                          
Störungen am Auge, andere    0,0         0,6        
Geschmacksveränderungen      1,6         0,0        
Sehstörungen                 0,5         0,0        
-----------------------------------------------------
Funktionsstörungen des Herzens                      
Rhythmusstörungen, Palpi-                           
 tationen                    1,0         0,0        
-----------------------------------------------------
Störungen der Atmungsorgane                         
Husten                       1,6         0,0        
Rhinitis                     0,2         0,0        
Pharyngitis                  0,5         0,0        
-----------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen                         
Nausea/Erbrechen             1,3         0,6        
Diarrhö                      1,6         1,7        
Schmerzen im Abdomen         1,1         0,6        
Magenbrennen                 0,8         0,0        
-----------------------------------------------------
Funktionsstörungen der Haut                         
Ausschlag                    0,7         0,0        
-----------------------------------------------------
Funktionsstörungen des Muskel-/Skelettsystems       
Schmerzen im Muskel-/                               
 Skelettsystem               0,9         0,0        
Myalgie                      0,7         0,6        
-----------------------------------------------------
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege          
Miktionsstörungen, inkl.                            
 Polyurie, Oligurie          0,5         0,0        
-----------------------------------------------------
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems         
Sexuelle Dysfunktionen       1,2         1,2        
-----------------------------------------------------
Allgemeine Störungen                                
Müdigkeit                    1,6         1,2        
Brustschmerzen               0,3         0,6        
Ödem                         0,4         0,0        
Schmerzen                    0,2         0,0

Herzinsuffizienz-Patienten
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von 3–6 Monaten betrug die Rate an Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Klinik, Labor) 8,0% unter Fosinopril- und 7,5% unter Placebobehandlung.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in den kontrollierten Studien (N= 361) mit der Anwendung von Fositen als möglich, wahrscheinlich oder unsicher in Zusammenhang gebracht und traten mit einer Häufigkeit von über 1,0% auf: Schwindel, Husten, Hypotonie, Nausea/Erbrechen, Diarrhoe, nicht-kardiale Brustbeschwerden, orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Hautausschläge, Schwächegefühle, Angina pectoris.
Andere unerwünschte Wirkungen, welche während der Therapie mit Fosinopril oder anderen ACE-Hemmern auftraten, werden nachfolgend aufgelistet:
Blut und Lymphsystem: Lymphadenopathie.
Immunsystem: Angioedema.
Endokrine Störungen: Gicht.
Nervensystem: Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisstörungen, Benommenheit, Konfusion, Hirninfarkt, vorübergehende ischämische Attacken, Depressionen, Parästhesien, Vertigo, Verhaltensstörungen, Tremor.
Augenleiden: Sehstörungen.
Ohr und Innenohr: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe: Sekundenherztod, kardiorespiratorischer Stillstand, Schock, Herzrhythmusstörungen, periphere Oedeme, Hypertonie, Synkopen, Überleitungsstörungen, Herzstillstand, Angina/Myocardinfarkt, cerebrovaskuläre Ereignisse, hypertensive Krisen, Tachykardie, Hitzewallungen, peripher-vaskuläre Störungen.
Hypotonie, orthostatische Hypotonie und Synkope. Hypotonie oder Synkope waren bei 0,3% der Patienten der Grund für das Absetzen der Medikation.
Atmungsorgane: Dyspnoe, Bronchospasmus, Pneumonie, Lungenstauung, Laryngitis, Heiserkeit, Epistaxis, Husten, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis, pleuritische Brustschmerzen.
In zwei mit Fosinopril behandelten Patienten trat ein Symptomkomplex mit Husten, Bronchospasmus und Eosinophilie auf.
Gastrointestinal-Trakt: Brechreiz, Erbrechen, Dysphagie, Oberbauchbeschwerden, Blutung, Pankreatitis, Hepatitis, Schwellung der Zunge, orale Läsionen, Änderungen des Körpergewichts, Verstopfung, Blähungen, Mundtrockenheit, Appetitverminderung, Geschmacksstörungen.
Störungen an Haut und Unterhautzellgewebe: Pruritus, Dermatitis, Urtikaria.
Muskelskelettsystem: Arthritis, Myalgie, Schwäche der Extremitäten.
Nieren und Harnwege: Niereninsuffizienz, Prostatabeschwerden, Miktionsstörungen.
Reproduktionssystem: sexuelle Dysfunktion.
Allgemeine Störungen: Müdigkeit, Fieber, Schwitzen, Ecchymose, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme.
Laborwerte: Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Proteinurie, Erhöhung von Serum-Kreatinin, Blutharnstoff, Serum-Transaminasen, LDH, alkalischer Phosphatase, Serum-Bilirubin; Leukozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Hämoglobin/Hämatokritabfall.
Im Rahmen von Placebo-kontrollierten Prüfungen wurde bei 2,8% von Fositen-behandelten Patienten ein deutlicher Anstieg von Albumin im Urin gesehen. Dies trat im Allgemeinen bei Patienten mit vorbestehender Proteinurie oder Diabetes auf und hatte keine klinischen Konsequenzen.
0,1% der im Rahmen von klinischen Prüfungen mit Fositen-behandelten Patienten mussten wegen erhöhtem Serum-Kalium die Behandlung abbrechen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entspricht derjenigen bei jüngeren Patienten.

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte über Überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinliche Auswirkung einer Überdosierung ist Hypotonie, die – falls nötig – mit einer Infusion von physiologischer Kochsalzlösung behandelt werden kann, Elektrolytstörungen und eine Niereninsuffizienz Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung können in Erwägung gezogen werden. Die Therapie mit Fositen soll abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden (speziell Blutdruck, Serumelektrolyte und Kreatininwerte).
Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fositen, ist schlecht aus dem Blut dialysierbar. Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2% bzw. 7%, bezogen auf die Harnstoffclearance, entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA09
Fositen ist das Natriumsalz von Fosinopril, ein Ester-Pro­drug, welches nach oraler Einnahme zum aktiven Fosinoprildiacid (Fosinoprilat) gespalten wird. Bei Mensch und Tier wird Fosinopril-Natrium zu dem pharmakologisch wirksamen Fosinoprilat hydrolysiert, einem spezifischen kompetitiven Hemmstoff des Angiotensin-Conversions-Enzyms (ACE).
Fositen ist als Antihypertensivum sowie bei Herzinsuffizienz wirksam. Die günstigen Wirkungen von Fositen scheinen in erster Linie das Resultat der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (RAAS) zu sein. Für die ACE-Hemmer konnte aber keine durchgehende Korrelation zwischen Reninspiegel und Ansprechen auf das Arzneimittel nachgewiesen werden. Bei Herzinsuffizienz führt die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzymes zu einer Reduktion der Vor- und der Nachlast.
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis trat der antihypertensive Effekt nach ca. 1 Stunde, der maximale Effekt nach 3 bis 6 Stunden ein.
Nach einer üblichen Tagesdosis blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril über 24 Stunden erhalten. Bei einigen Patienten kann es einige Behandlungswochen dauern, bis der optimale blutdrucksenkende Effekt erreicht wird.
Die Blutdrucksenkung ist im Liegen und Stehen in etwa gleich gross. Orthostatische Effekte und Tachykardie sind selten, können aber in Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel auftreten.

Klinische Wirksamkeit
Im Rahmen von klinischen Langzeitprüfungen blieb der antihypertensive Effekt von Fositen erhalten (keine Gewöhnung).
Fositen wirkte bei jungen und alten Patienten im gleichen Rahmen antihypertensiv.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist bei plötzlichem Absetzen von Fositen kein Reboundeffekt auf den Blutdruck zu erwarten.
Der antihypertensive Effekt von Fositen und Diuretika ist additiv.
Bei hämodynamischen Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie, die eine Initialdosis von 10 mg Fositen erhielten, stieg der Herzindex um ca. 16%, gleichzeitig reduzierte sich der Blutdruck und der periphere vaskuläre Widerstand um ca. 13 bzw. 24% innerhalb der ersten 3–4 Stunden nach der Präparatgabe.
Nach 3 Monaten Fositen-Monotherapie war der periphere vaskuläre Widerstand signifikant um 18% gefallen. Ausserdem ging die Behandlung mit Fositen mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Grösse der linken Herzkammer und der Septumdicke einher, wobei gleichzeitig die ventrikuläre Leistung (Auswurffraktion) gleich blieb oder sogar anstieg. Die Nierendurchblutung, die Durchblutung von Muskel, Haut und Splanchnikus, ferner die glomeruläre Filtrationsrate und das Blutvolumen blieben unverändert.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie war die hämodynamische Reaktion auf verschiedene Stimuli wie isometrische körperliche Belastung, Heben des Kopfes um 45° oder geistige Tätigkeiten nicht beeinflusst, was auf eine normale Funktion des sympathischen Nervensystems hinweist. Die gemessenen hämodynamischen Reaktionen waren: Blutdruck, Herzfrequenz, Herzindex und peripherer Gefässwiderstand.
Bei diuretikavorbehandelten hypertensiven Patienten blieb der zerebrale Blutfluss über 4 bis 24 Stunden erhalten, obwohl der systemische Blutdruck signifikant abfiel.
In einer kontrollierten, doppelblinden Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Diuretika (und teilweise Digoxin) behandelt wurden, führte die Initialdosis von Fosinopril zu einer unmittelbaren Reduktion des pulmonären Kapillardruckes (Vorlast), des mittleren arteriellen Blutdruckes und des systemischen vaskulären Widerstandes (Nachlast).
Bei Patienten, welche während 10 Wochen behandelt wurden, ermöglichten tägliche Einmaldosen von Fosinopril die Aufrechterhaltung des positiven hämodynamischen Effektes während dem 24stündigen Dosisintervall. Des Weiteren wurde die Herzfrequenz gesenkt und der Schlagvolumenindex trotz reduziertem linksventrikulärem Füllungsdruck erhöht. Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet.
In zwei Placebo-kontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 6 Monaten (271 Patienten mit Herzinsuffizienz, Einmaldosis Fosinopril pro Tag) verbesserte Fosinopril die Belastungstoleranz über 24 Stunden; in einer Studie waren die Patienten nicht gleichzeitig mit Digoxin behandelt worden. Gemessen an der Zahl der Studienabbrüche (Risikoreduktion 66%, p <0,001) oder der Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Risikoreduktion 66%, p= 0,001) verbesserte sich auch die klinische Manifestation der Herzinsuffizienz. Fosinopril verminderte den Bedarf nach zusätzlichen Diuretika zur Kontrolle der Symptome der Herzinsuffizienz. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz, gemessen an den positiven Veränderungen der New York Heart Association-Klassifizierung und an den Symptomen der Herzinsuffizienz, inklusive Dyspnoe und Müdigkeit, konnte vermindert werden.

Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Fosinopril (ein Prodrug) langsam absorbiert. Die Resorptionsrate beträgt 30–40%. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosinopril beträgt ungefähr 25%. Die Hauptaufnahme erfolgt im proximalen Dünndarm (Duodenum/Jejunum). Die Menge der absorbierten Substanz wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst, die Absorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Nach einmaliger und wiederholter Applikation waren die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUC) sowie die maximale Blutkonzentration (C) von Fosinopril direkt proportional zur verabreichten Dosis. Der maximale Blutspiegel wurde ungefähr nach 3 Stunden erreicht, parallel dazu kam es 3–6 Stunden nach Applikation zu einer maximalen Hemmung der Angiotensin I Pressorwirkung.

Distribution
Fosinoprilat besitzt eine starke Eiweissbindung (≥95%), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen (9,8 l/77 kg Körpergewicht, entspricht 0,13 l/kg) und wird kaum an zelluläre Komponenten im Blut gebunden. Fosinoprilat wird bei stillenden Müttern in sehr geringer Menge in der Muttermilch gefunden. Untersuchungen am Tier zeigten, dass Fosinopril und Fosinoprilat die Bluthirnschranke nicht passieren. Fosinoprilat passiert die Plazentaschranke am trächtigen Tier.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril kann eine Stunde nach der Applikation noch 1% unverändertes Fosinopril nachgewiesen werden. Im Plasma liegen 75% des verabreichten Fosinoprils als Fosinoprilat, 20–30% in Form eines inaktiven Glucuronidkonjugates und 1–5% in Form des aktiven Metaboliten para-Hydroxyfosinoprilat vor. Im Urin wurden 75% als Fosinoprilat und der Rest vorwiegend als Glucuronidkonjugat ausgeschieden. Letzteres hat keine ACE-Hemmwirkung. Bei gesunden Versuchspersonen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Hydrolyse von Fosinopril zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat rasch und vollständig. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird das Ausmass der Hydrolyse nicht wesentlich reduziert.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril wurden ca. 16% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 78% mit den Fäces (85% als Fosinoprilat) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat zu gleichen Teilen über die Leber (46%) und Nieren (44%) ausgeschieden. Bei normalen Versuchspersonen ist die Gesamtkörper-Clearance sehr gering (26–39 ml/min), wobei die renale Clearance ca. 17 ml/min und die nicht renale Clearance ca. 22 ml/min beträgt. Die geringe Clearance ist auf die hohe Eiweissbindung (95–99%) zurückzuführen. Qvon Fosinoprilat beträgt ca. 0,5. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat bei hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt ca. 11,5 Stunden (nach wiederholter Verabreichung). In Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt die terminale Halbwertszeit 14 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min/1,73 m²) etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Galle erfolgt. Absorption, Bioverfügbarkeit, Eiweissbindung und Biotransformation/Metabolismus waren vergleichbar mit nierengesunden Patienten.
Eine moderate Erhöhung der Plasma AUC-Spiegel (weniger als das Doppelte wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion) wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz, einschliesslich Endstadiuminsuffizienz, beobachtet.
Bei Patienen mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmass der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.
Bei älteren Patienten (65–74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20–35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.

Präklinische Daten

Unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion wurden bei Dosen von 15 bzw. 60 mg/kg täglich weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beobachtet. Bezogen auf das Körpergewicht entspricht die höhere Dosis von 60 mg/kg ungefähr dem 38-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen. Bezogen auf die Körperoberfläche entspricht diese Dosis dem Sechsfachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen. Bis zur toxischen Tagesdosis von 240 mg/kg war kein Einfluss auf die Paarungszeit vor der eigentlichen Paarung bei Ratten feststellbar; erst bei dieser Dosis wurde eine leichte Verlängerung der Paarungszeit beobachtet. Bezogen auf das Körpergewicht entspricht diese Dosis dem 150-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen. Bezogen auf die Körperoberfläche entspricht sie dem 24-fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen.
Bei Verabreichung von Fosinopril an trächtige Ratten in Dosen, die dem 80- bis 250-fachen (in mg/kg) der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen entsprachen, wurden unter den Nachkommen drei miteinander vergleichbare orofaziale Fehlbildungen sowie ein Fetus mit Situs inversus beobachtet. Fosinopril zeigte keine teratogenen Wirkungen in Studien an trächtigen Kaninchen, die Dosen bis zum 25-fachen (bezogen auf mg/kg) der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen erhielten.
Im Rahmen von 2-Jahres-Studien bei Mäusen und Ratten in Dosierungen bis 400 mg/kg KG täglich (bzw. der 500-fachen maximale Humandosis) gab es keine Hinweise auf einen kanzerogenen Effekt.
Weder Fosinopril-Natrium noch das aktive Fosinoprilat waren mutagen im Ames-Test für bakterielle Mutagenese, im Mauslymphom-Mutationstest oder in einem mitotischen Genkonversionstest. In einem in-vivo -Mikronukleus-Test und einer in-vivo -Knochenmark Zytogenitätsuntersuchung zeigte Fosinopril ebenfalls kein genotoxisches Potential.
Im Chromosomenaberrations-Assay in Ovarzellen des chinesischen Hamsters erhöhte Fosinopril die Inzidenz von Chromosomenaberrrationen. Dieser Effekt trat jedoch erst im zelltoxischen Konzentrationsbereich und nach metabolischer Aktivierung auf. Bei niedrigeren Konzentrationen und ohne metabolische Aktivierung wurden keine Chromosomenaberrationen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Fosinopril kann zu falsch erniedrigten Bestimmungen des Digoxin-Serumspiegels führen, wenn ein Radioimmunassay verwendet wird, der Aktivkohle einsetzt (Digi-Tab® RIA Kit). RIA-Methoden auf der Basis von Antikörpern können anstelle verwendet werden.
Bevor eine Untersuchung der Schilddrüsenfunktion vorgenommen wird, sollte die Therapie mit Fosinopril für einige Tage unterbrochen werden.

Haltbarkeit
Fositen 10/20-Tabletten dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

50839 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2007.