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Fachinformation zu Copaxone®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Immunmodulator 

Zusammensetzung

Pulver und Lösungsmittel für Injektionslösung (subkutane Injektion)

Lyophilisiertes steriles Pulver für subkutane Injektion

1 Stechampulle zu 2 ml Copaxone enthält:

Wirksubstanz: Glatirameracetat 20 mg (entspricht 18 mg Glatiramer-Base).

Hilfsstoffe: Mannitol 40 mg.

Lösungsmittel

1 Lösungsmittel-Ampulle enthält: Aqua ad inj. 1 ml.
Das Copaxone-Pulver wird unmittelbar vor Gebrauch mit 1ml Lösungsmittel aufbereitet.

Eigenschaften/Wirkungen

Copaxone ist eine immunmodulierende Substanz und wird zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt.
Die Wirksubstanz von Copaxone, Glatirameracetat, ist das Salz eines synthetischen Polypeptides, das aus 4 natürlichen Aminosäuren besteht: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L-Tyrosin und L-Lysin, mit relativen molaren Anteilen von 0,141, 0,427, 0,093 und 0,337. Das mittlere Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt zwischen 4700 und 10000 Dalton.
In vorklinischen Studien wurde nachgewiesen, dass Glatirameracetat atoxisch war und wirksam zur Heilung, Suppression, Prävention und Reduktion des Schweregrades bei akuten und remittierenden Formen der allergischen experimentellen Enzephalomyelitis bei Maus, Ratte und Meerschweinchen (sowohl bei jungen als auch adulten Tieren), bei Kaninchen und Primaten (Rhesusaffe und Pavian) eingesetzt werden konnte.
Der postulierte Wirkmechanismus von Glatirameracetat bei diesem Krankheitsbild und in Analogie dazu bei multipler Sklerose beruht auf einer raschen und hochaffinen Bindung mit den Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekülen auf den antigen-präsentierenden Zellen (APC = antigen-presenting cells).
Diese Bindung induziert die antigen-spezifischen T-Suppressorlymphozyten, welche mit dem basischen Myelin-Protein (MBP) kreuzreagieren.
Nach Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke werden die T-Lymphozyten durch das MBP reaktiviert und sezernieren entzündungshemmende Zytokine, welche therapeutische Effekte im Zentralnervensystem aufweisen.
Es sind keine Daten bekannt, nach denen Glatiramerace­tat immunsuppressive Eigenschaften haben könnte.
Der Wirkungsmechanismus wurde durch wiederholte zerebrale MRI-Untersuchungen bestärkt, bei welchen 2 Monate nach Beginn der Copaxone-Behandlung eine Reduktion der Bildung neuer Läsionen beobachtet wurde (sowohl in T1- als auch T2-gewichteten Sequenzen). Diese Beobachtung wurde mit der Wirkung auf die Aktivität der Krankheit und die Schübe der multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
Bei mit Copaxone behandelten MS-Patienten wurde eine signifikante Reduktion der Anzahl der Schübe, eine Zunahme des Anteils der Patienten, welche keine Schübe erlitten sowie eine Vergrösserung des zeitlichen Abstandes zwischen den Schüben beobachtet.
Während der gesamten Dauer der Behandlung war der Anteil der neurologisch stabilen oder gebesserten Patienten in der mit Copaxone behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, und der Verlauf der Patienten­scores auf der EDSS (Expanded Disability Status Scale) nach Kurtzke fiel ebenfalls zu Gunsten von Copaxone aus.
Es liegen Daten zu dieser Therapie über eine Zeitspanne von mindestens 6 Jahren vor.

Bemerkung
Im Serum von Patienten, welche mit Copaxone behandelt wurden, hat man Antikörper gegen Glatirameracetat festgestellt. Ein maximaler Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank dieser ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau.
Die vorliegenden Studien lassen den Rückschluss nicht zu, dass die Antikörper gegen Glatirameracetat neutralisierend wirken, oder dass ihre Bildung die klinische Wirksamkeit von Copaxone verändert.

Pharmakokinetik

Man nimmt an, dass Glatirameracetat am Ort der subkutanen Injektion eine immunmodulierende Wirkung entfaltet.
Die therapeutische Wirkung wird durch eine systemische Diffusion der lokal aktivierten T-Zellen vermittelt. Deshalb wären Blutspiegel von Glatirameracetat oder seiner Metaboliten, auch wenn sie messbar wären, in keiner Weise zur Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit geeignet.
In vivo und in vitro-Studien, bei denen mit radioaktivem Iod markiertes Glatirameracetat bei Mäusen, Ratten und Affen verwendet wurde, haben gezeigt, dass die Substanz vollständig resorbiert und rasch zu kleinermolekularen Fragmenten abgebaut wurde, die rasch eliminiert wurden.
Auch bei wiederholter Verabreichung wurde die nach Gabe einer radioisotopenmarkierten Einzeldosis beobachteten pharmakokinetischen Basisparameter nicht verändert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Copaxone ist indiziert zur Reduktion der Schubfrequenz sowie zur Verlangsamung des Fortschreitens von Behinderungsgrad, Intensität und Schwere der Krankheit bei remittierenden Formen der MS mit einem Score von Â≤5 auf der EDSS.
Die Wirksamkeit von Copaxone bei Patienten mit chronisch-progredienter MS wurde bisher nicht nachgewiesen.
Bei Patienten unter 18 Jahren bzw. über 50 Jahren wurde die Wirksamkeit nicht untersucht. Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit einer Laufzeit von über 3 Jahren fehlen ebenfalls.

Dosierung/Anwendung

Beginn und Wiederaufnahme der Behandlung mit Copaxone müssen unter Aufsicht eines Neurologen oder Arztes mit Erfahrung auf dem Gebiet der MS-Behandlung durchgeführt werden.
Die Behandlung muss über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Daten über einen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Jahren sind verfügbar.

Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von Copaxone bei der Behandlung einer schubweise verlaufenden MS ist die subkutane Verabreichung von 20 mg Copaxone täglich (entspricht dem Inhalt eines Fläschchens mit dem lyophilisierten sterilen Pulver aufbereitet mit dem Wasser für Injektionszwecke).
Eine Langzeitbehandlung wird empfohlen; sie sollte nur auf Empfehlung des behandelnden Arztes abgebrochen werden.
Falls während der Behandlung mit Copaxone wiederholte Schübe auftreten, ist der Nutzen einer Behandlungsfortführung nicht bewiesen.

Betagte und niereninsuffiziente Personen: Copaxone wurde bei diesen Populationen nicht spezifisch untersucht.

Personen unter 18 Jahren: da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht vorliegen, soll Copaxone unter 18-jährigen Personen nicht verschrieben werden.

Verabreichung
Injektionsstellen umfassen Oberarme, Abdomen, Hüften und Oberschenkel. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle täglich zu wechseln, um Reizungen und Schmerzen im Gefolge der Injektion zu vermeiden.

Zubereitung der Injektionslösung und spezielle Anweisungen zur Verabreichung
Aufbereitung des lyophilisierten Copaxone zur Injektion:
Brechen Sie den Hals der Lösungsmittelampulle vorsichtig mit leichtem Druck auf die eigens am Ampullenhals angebrachte Markierung ab.
Verwenden Sie eine sterile Spritze mit einer 25G-Kanüle um die Lösung herzustellen: Injizieren Sie das der Ampulle entnommene Wasser für Injektionszwecke in das getönte, mit einem Pfropfen und einer Aluminiumkapsel versiegelte Fläschchen.
Schütteln Sie das Fläschchen langsam und lassen Sie es bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung des Pulvers ruhen, ohne die Nadel herauszuziehen (ca. 5 Minuten).
Versichern Sie sich, dass das Pulver vollständig aufgelöst ist. Verwenden Sie die Lösung nicht, falls sie feste Partikel enthält.
Halten Sie den Behälter mit der Spritze nach unten und ziehen Sie die gesamte Lösungsmenge in die Spritze auf.
Ziehen Sie die Spritze aus dem Behälter heraus und ersetzen Sie die Kanüle durch eine neue sterile 27G-Kanüle.
Die so erhaltene Lösung muss umgehend subkutan injiziert werden.
Das Fläschchen ist ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Copaxone ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Hypersensibilität gegenüber Glatirameracetat oder Mannitol.
Im Falle einer schweren Unverträglichkeitsreaktion muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet und die Copaxone-Behandlung abgesetzt werden.

Vorsichtsmassnahmen

Relative Anwendungseinschränkungen
Die einzige empfohlene Verabreichungsart ist die subkutane Injektion. Copaxone soll weder intravenös noch intramuskulär verabreicht werden.
Die Patienten müssen über die Technik der Selbstinjektion instruiert werden, und die erste Selbstinjektion muss unter Aufsicht (mindestens 30 Minuten) einer Fachperson stattfinden (siehe Nebenwirkungen).

Niereninsuffizienz
Infolge fehlender einschlägiger Daten soll die Nierenfunktion niereninsuffizienter Patienten regelmässig überprüft werden.

Vigilanz, Reaktionsvermögen
Copaxone hat keine bekannten Auswirkungen auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keinerlei teratogene Wirkungen aufgezeigt, auch nicht Nebenwirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit.
Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Copaxone während einer Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen, da keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vorliegen. Die Verabreichung von Copaxone an schwangere Frauen soll daher nur in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen jegliche möglichen Risiken beim Foetus aufwiegt.
Copaxone soll nur mit allergrösster Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden, da keine Angaben zur Passage von Glarirameracetat und seinen Metaboliten in die Muttermilch vorliegen. Zu erwartende Vorteile und Risiken für Mutter und Kind müssen gegeneinander abgewogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Im Verlaufe der klinischen Entwicklung wurde Copaxone an rund 3500 Patienten und gesunde Probanden verabreicht. Seit der Markteinführung von Copaxone in den USA, Kanada und Israel und bis zum Ende des Jahres 1998 sind rund 15000 Patienten mit Glatirameracetat behandelt worden.
Häufigste beobachtete Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen am Ort der Injektion (Erythem, Schmerz, Entzündung, Pruritus, Induration), Vasodilatation, Thoraxschmerzen, Asthenie, Infektionen, Schmerzen, Nausea, Arthralgie, Angstgefühle, erhöhter Muskeltonus. Die Häufigkeit solcher Reaktionen scheint mit der Zeit abzunehmen. Es sind keine Nekrosen am Ort der Injektion beschrieben worden.
Etwa 10% der MS-Patienten, die während der kontrollierten klinischen Studien Copaxone erhalten haben, klagten unmittelbar nach der Injektion über verschiedene Symptome, wie Vasodilatation (vasomotorischer Flush), thorakales Engegefühl, Palpitationen, Dyspnoe, Einschnüren der Kehle und/oder Urtikaria. In der Mehrzahl der Fälle sind diese Ereignisse vorübergehender Natur, klingen spontan ab und hinterlassen keine Folgen; sie haben keine spezifische Behandlung erfordert. Diese Effekte können sowohl zu Beginn der Behandlung wie auch nach mehreren Monaten auftreten; bei einem bestimmten Patienten können sie sowohl einmalig als auch mehrfach auftreten. Es liegen keine Daten vor, die die Identifikation spezieller Risikogruppen für diese Reaktionen erlauben würden.
Es soll hier mitgeteilt werden, dass bis Ende Februar 1999 eine einzige und nicht-fatale anaphylaktische Reaktion bekanntgeworden ist; sie ist durch geeignete medizinische Massnahmen behandelt worden. Ebenfalls sind bei 0,22% Konvulsionen aufgetreten, wobei zu erwähnen ist, dass dies bei MS normalerweise bei 2,7% der Fall ist.
Die folgende Tabelle gibt die bei mindestens 2% der MS-Patienten beobachteten Nebenwirkungen an, die in placebokontrollierten Studien mit Glatirameracetat behandelt wurden. Die aufgeführten Symptome sind diejenigen, die zahlenmässig in den Verum-Gruppen häufiger auftraten als in den Placebo-Gruppen.
Diese Resultate stammen aus zwei kontrollierten Studien mit an remittierender MS leidenden Patienten und einer Studie mit Patienten mit der chronisch-progredienten Form dieser Krankheit.

Bei mindestens 2% der Patienten der jeweiligen Gruppe (Verum, Placebo) beobachtete Nebenwirkungen während der multizentrischen kontrollierten Studien

----------------------------------------------------
Unerwünschte Wirkungen           Copaxone   Placebo 
                                 (N= 201)   (N= 206)
                                 in %       in %    
----------------------------------------------------
Allgemeinsymptome                                   
Reaktionen an der Injektionsstelle                  
 Schmerz                         73         38      
 Erythem                         66         19      
 Entzündung                      49         11      
 Pruritus                        40          6      
 Massenzuwachs                   27         10      
 Induration                      13          0      
 Papelbildung                    11          2      
 Hämorrhagie                      5          3      
 Urtikaria                        5          0      
Infektionen                      50         48      
Asthenie                         41         38      
Schmerzen                        28         25      
Thoraxschmerzen                  21         11      
Pseudogrippales Syndrom          19         17      
Rückenschmerzen                  16         15      
Nackenschmerzen                   8          4      
Fieber                            8          7      
Gesichtsoedem                     6          1      
Bakterielle Infekte               5          4      
Schüttelfrost                     4          1      
Zystenbildung                     2          0      
----------------------------------------------------
Herz-Kreislauf-System                               
Vasodilatation                   27         10      
Palpitationen                    17          8      
Tachykardie                       5          4      
Migräne                           5          2      
Synkope                           5          2      
----------------------------------------------------
Verdauungstrakt                                     
Nausea                           22         17      
Diarrhoe                         12         11      
Anorexie                          8          7      
Erbrechen                         6          4      
Gastrointestinale Beschwerden     5          4      
Gastroenteritis                   3          1      
----------------------------------------------------
Blutbildende Organe und lymphatisches System        
Lymphadenopathie                 12          6      
Ecchymosen                        8          6      
----------------------------------------------------
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen               
Periphere Oedeme                  7          4      
Gewichtszunahme                   3          0      
Oedeme                            3          0      
----------------------------------------------------
Bewegungsapparat                                    
Arthralgien                      24         19      
----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Angstgefühle                     23         19      
Erhöhter Muskeltonus             22         18      
Muskelzittern                     7          3      
Schwindel                         6          5      
Erregungszustand                  4          2      
Fussheberschwäche                 3          2      
Nervosität                        2          1      
Verwirrung                        2          0      
Nystagmus                         2          1      
Sprechstörungen                   2          1      
----------------------------------------------------
Respiratorisches System                             
Dyspnoe                          19          7      
Rhinitis                         14         13      
Bronchitis                        9          6      
Laryngitis                        5          3      
----------------------------------------------------
Haut und Hautanhangsgebilde                         
Rash                             18         15      
Erythem                           4          2      
Schwitzen                        15         10      
Pruritus                         18         13      
Herpes Simplex-Infektion          4          3      
Urtikaria                         4          2      
Hautknötchen                      2          0      
----------------------------------------------------
Sinnesorgane                                        
Ohrenschmerzen                    7          6      
Augenstörungen                    4          0      
----------------------------------------------------
Urogenitaltrakt                                     
Plötzlicher Harndrang            10          8      
Vaginalsoor                       8          4      
Dysmenorrhoe                      6          5      
----------------------------------------------------
Bemerkung: Eine Überwachung der biologischen Parameter ist angesichts der Ergebnisse der klinischen Studien nicht notwendig.

Interaktionen

Interaktionen zwischen Copaxone und anderen Medikamenten sind nicht systematisch untersucht worden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden bis zu 28 Tagen bei Copaxone-Patienten ist gut toleriert worden.
Daten aus in vitro-Studien legen nahe, dass Glatiramer­acetat stark an Plasmaproteine gebunden wird, aber weder durch Phenytoin oder Carbamazepin verdrängt wird, noch diese verdrängt. Trotzdem muss aufgrund der Tatsache, dass Copaxone theoretisch die Verteilung stark plasmaproteinbindender Moleküle beeinflussen kann, die gleichzeitige Verschreibung solcher Präparate unter strikter Aufsicht vorgenommen werden.

Überdosierung

Bei Dosen bis zu 80 mg sind keine Fälle von Toxizität infolge Überdosierung berichtet worden.
Bei den klinischen Studien sind tägliche Dosen bis 30 mg während bis zu 24 Monaten nicht mit anderen als den bereits beschriebenen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht worden.
Im Falle von Überdosierung müssen die Patienten überwacht werden und es ist eine geeignete symptomatische oder ergänzende Behandlung einzuleiten.

Sonstige Hinweise

Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten
Copaxone darf mit keinem anderen Produkt als dem zur Herstellung der Injektionslösung vorgesehenen Wasser vermischt werden.

Haltbarkeit
Copaxone muss im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C gelagert werden.
Es wird dem Patienten jedoch empfohlen, die Ampullen mit dem Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) zu lagern, um die lokale Verträglichkeit zu verbessern.
Produkt unmittelbar nach Zubereitung entsprechend den Vorschriften injizieren. Das rekonstituierte Produkt kann aber während 8 Stunden (zwischen 2 °C und 8 °C) gelagert werden.
Ausnahmsweise ist es möglich, Copaxone während maximal 7 Tagen bei Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) zu lagern. Bei Nichtgebrauch des während weniger als 7 Tagen bei Raumtemperatur gelagerten Produktes muss Copaxone in den Kühlschrank zurückgelegt werden (zwischen 2 °C und 8 °C).
Das Medikament darf nicht über das auf der Verpackung aufgedruckte mit EXP bezeichnete Datum hinaus verwendet werden.

IKS-Nummern

54313.

Stand der Information

Juni 1999.

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