ZusammensetzungWirkstoffe
Abacavir (als Abacavirsulfat), Lamivudin, Zidovudin.
Hilfsstoffe
Eine Filmtablette enthält:
Tablettenkern: Cellulose mikrokristalline (E460), Carboxymethylstärke-Natrium (Type A), Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Polyethylenglycol 400, Indigocarmin Aluminiumsalz (E132), Eisenoxidgelb (E172).
Der Gesamtnatriumgehalt beträgt maximal 2.82 mg je Filmtablette.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTrizivir ist eine fixe Dreifachkombination (von drei Nukleosidanaloga: Abacavir, Lamivudin und Zidovudin) zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene:
Die empfohlene Dosis beträgt 2× täglich 1 Tablette.
Trizivir kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern, zum oder nach dem Essen) eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Trizivir ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Trizivir nicht empfohlen, da Trizivir eine fixe Dreifachkombination ist und die einzelnen Wirkstoffe nicht angepasst werden können (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»). Wenn wegen einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig ist, sollten die Monopräparate angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Trizivir, Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
KontraindikationenTrizivir ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin oder einem der Hilfsstoffe der Filmtabletten kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Trizivir darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.
Trizivir ist bei Patienten mit Leber- und schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Trizivir ist aufgrund seines Zidovudin-Anteils bei Patienten mit einer Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobinkonzentration <7,5 g/dl resp. 4,65 mmol/l) kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHypersensitivität: (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)
Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.
Folgende Punkte sind zu beachten:
·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
·Trizivir ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Trizivir durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
·Bei allen mit Trizivir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
·Bei HSR-Verdacht muss Trizivir auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Trizivir nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Trizivir Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Trizivir bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.
·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Trizivir wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Trizivir oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Trizivir oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Trizivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Trizivir nicht erreicht werden kann, sollte Trizivir abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz: Kontraindikation (siehe «Pharmakokinetik»).
Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Trizivir wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Trizivir für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Trizivir erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Opportunistische Infektionen: Patienten, die Trizivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.
HIV-Übertragung: Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Hämatologische Nebenwirkungen: Mit Blutbildveränderungen in Form von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (gewöhnlich auf die Neutropenie folgend) ist zu rechnen. Die hämatologischen Parameter sollten daher bei Patienten, die Trizivir erhalten, sorgfältig überwacht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird empfohlen, innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschliessend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.
Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden. Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparate (Ziagen, 3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
Pankreatitis: Bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudin-Behandlung traten seltene Fälle von Pankreatitis auf. Obwohl nicht geklärt werden konnte, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der Behandlung standen oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen sind, soll die Behandlung mit Trizivir sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Patienten mit zusätzlicher Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass einige Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV)-Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser Rückfall kann für Patienten mit einer nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegendere Folgen haben. Wenn Trizivir bei Patienten mit gleichzeitiger HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion und der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden.
Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung: Trizivir sollte bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung nicht angewendet werden.
Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert. Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen Zidovudin-haltigen Präparaten (Combivir und Retrovir) regelmässig auf Anzeichen einer Lipoatrophie kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden.
Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
Kinder und Jugendliche: Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Trizivir bei Kindern und Jugendlichen in klinischen Studien sind unzureichend.
Myokardinfarkt: In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.
Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.
Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
Dosisanpassungen: Es wird empfohlen, dass in Fällen, in welchen eine Dosisanpassung erforderlich ist, die Einzelsubstanzen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin verabreicht werden. Der behandelnde Arzt sollte in diesen Fällen nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.
Begleitmedikation: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenDie nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.
Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
Für Lamivudin relevante Interaktionen
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Trizivir mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte grundsätzlich in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen, ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin), die nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, zeigen keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg) führt aufgrund seines Trimethoprimanteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht keine Interaktionen.
Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die Auswirkungen von höheren Dosen von Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin sind nicht untersucht worden, deshalb soll die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, vermieden werden (vgl. «Kontraindikation»).
Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
Bis zum Vorliegen weiterer Informationen ist die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Protease-Inhibitoren und NNRTIs), sind unwahrscheinlich.
Für Zidovudin relevante Interaktionen
Rifampicin bewirkt eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% +/- 34%. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.
Durch Probenecid werden die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin erhöht. Die renale Ausscheidung des Glucuronids (und möglicherweise des Zidovudins selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid verringert.
Phenytoin-Blutspiegel können durch Zidovudin beeinflusst werden. In einigen Fällen wurden erniedrigte und in einem Fall ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Trizivir sollten daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.
Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500-600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von PCP zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.
Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.
Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Rifampicin, Phenobarbital und Chloramphenicol können den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel sollten daher mit besonderer Vorsicht mit Trizivir kombiniert werden, insbesondere bei Langzeitanwendung.
Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel angewendet werden, insbesondere in einer Akuttherapie. Dazu gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosis des einen oder beider Arzneimittel reduziert werden.
Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen keine Hinweise auf eine Zunahme der unerwünschten Wirkungen von Zidovudin in Kombination mit Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol, Pyrimethamin und Aciclovir.
Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir
Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.
Für Abacavir relevante Interaktionen
Cytochrom P450 spielt beim Abbau von Abacavir keine wesentliche Rolle. In vitro Studien haben gezeigt, dass Abacavir das Potential hat, Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) zu hemmen. Abacavir zeigt ein begrenztes Potential, die Metabolisierung über das Enzym CYP3A4 zu hemmen. Abacavir ist kein Induktor von Cytochrom P450 Enzymen und hat in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro keine Wechselwirkungen mit über CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln.
Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferasen die Plasmakonzentration von Abacavir leicht verringern.
Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf den Abbau von Ethanol.
Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden aber nicht untersucht. Daher ist bei gemeinsamer Verwendung Vorsicht geboten.
In einer pharmakokinetischen Studie zeigte die gleichzeitige Verabreichung von 2× täglich 600 mg Abacavir und Methadon eine Reduktion der Abacavir AUC (15%) und Cmax (35%) und eine 1-stündige Verlängerung von tmax. Dies wird durch die Methadon induzierte Verzögerung der Magenentleerung erklärt und könnte klinisch relevant sein. In dieser Studie erhöhte Abacavir die systemische Methadon-Clearance um 22%. Diese Änderung wird für die Mehrheit der Patienten als klinisch nicht relevant angesehen, jedoch kann bei einigen wenigen Patienten möglicherweise eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich werden.
Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet.
Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%.
Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Trizivir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Riociguat: In vitro hemmt Abacavir CYP1A1. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die die Kombination von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600mg/50mg/300mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer ungefähr dreifach höheren Riociguat-AUC(0-∞) im Vergleich zu historischen Riociguat-AUC(0-∞), die bei gesunden Probanden berichtet wurden.
Eine Erhöhung der Riociguat-Exposition durch Abacavir geht mit dem Risiko einer Hypotension einher. Wenn die Behandlung mit Riociguat bei Patienten unter stabilen Dosen von Abacavir eingeleitet wird, ist eine Dosisreduktion von Riociguat zu erwägen. Die Dosierungsempfehlungen entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Riociguat. Patienten, die gleichzeitig mit Abacavir und Riociguat behandelt werden, sind auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten unter stabilen Dosen von Riociguat wird die Einleitung einer Abacavir-Therapie nicht empfohlen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 2'000, 11'000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).
Die sichere Anwendung von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin waren in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert (siehe auch «Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin in der Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin, Zidovudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin, Zidovudin und Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin, Zidovudin und Abacavir nicht zu stillen.
Fertilität
Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat. Ebenso hatten weder Lamivudin noch Zidovudin eine Wirkung auf die Fertilität. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs existieren keine Studien zur Auswirkung von Trizivir auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen. Bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, sollte deshalb immer der klinische Zustand des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Trizivir berücksichtigt werden.
Unerwünschte Wirkungen
|
Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.
Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
| |
Haut:
|
Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme
| |
Magen-Darm-Trakt:
|
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
| |
Respirationstrakt:
|
Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
| |
Sonstige:
|
Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
| |
Nervensystem/Psyche:
|
Kopfschmerzen, Parästhesie
| |
Hämatologische Parameter:
|
Lymphopenie
| |
Leber/Pankreas:
|
Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
| |
Bewegungsapparat:
|
Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
| |
Urogenitaltrakt:
|
Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
| |
Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten solche Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
|
Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin als Monopräparate oder in Kombination (Combivir) berichtet. Die Erfahrungen mit Trizivir sind beschränkt.
Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und Schwere erwartet werden, wie sie für die Monopräparate beobachtet wurden. Es gibt keine Hinweise für eine verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme der drei Arzneistoffe.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Trizivir beobachtet.
Sie sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Lamivudin
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.
Sehr selten: Erythroblastopenie.
Zidovudin
Häufig: Anämie, Neutropenie, und Leukopenie1.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Panzytopenie mit Knochenmarkshypoplasie.
Selten: Erythroblastopenie.
Sehr selten: aplastische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystem
Abacavir
Häufig: Überempfindlichkeit.
Endokrine Erkrankungen
Zidovudin
Selten: Gynäkomastie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Abacavir
Häufig: Anorexie.
Laktatazidose2.
Lamivudin
Laktatazidose2.
Zidovudin
Selten: Anorexie, Laktatazidose2 bei fehlender Hypoxämie.
Lipoatrophie3.
Psychiatrische Erkrankungen
Zidovudin
Selten: Angst, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Abacavir
Häufig: Kopfschmerzen.
Sehr selten: generalisierte motorische Schwäche4.
Lamivudin
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie), generalisierte motorische Schwäche4.
Zidovudin
Sehr häufig: Kopfschmerzen (28%, in Kombination mit Abacavir und Lamivudin).
Häufig: Schwindel.
Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen, generalisierte motorische Schwäche4.
Herzerkrankungen
Zidovudin
Selten: Kardiomyopathie.
Atmungsorgane
Lamivudin
Häufig: Husten, nasale Symptome.
Zidovudin
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abacavir
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Selten: Pankreatitis (Kausalzusammenhang mit Ziagen ungewiss).
Lamivudin
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Diarrhö.
Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis.
Zidovudin
Sehr häufig: Übelkeit (60%, in Kombination mit Abacavir und Lamivudin).
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö.
Gelegentlich: Flatulenz.
Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Lamivudin
Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT).
Selten: Hepatitis.
Zidovudin
Häufig: Erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut.
Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Abacavir
Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome).
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
Lamivudin
Häufig: Hautausschlag, Alopezie.
Zidovudin
Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz.
Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Urtikaria, Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Lamivudin
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.
Selten: Rhabdomyolyse.
Zidovudin
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Myopathie.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Zidovudin
Selten: Miktionsdrang.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Abacavir
Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.
Lamivudin
Häufig: Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit.
Zidovudin
Häufig: Unwohlsein.
Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie.
Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen mit Abacavir:
Viele der oben aufgelisteten Nebenwirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen müssen Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.
1 Hämatologische Nebenwirkungen in Verbindung mit Zidovudin:
Anämie, Neutropenie und Leukopenie traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag), sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankungen (besonders, wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-Zellwerten von unter 100/mm3 auf. Eine Dosiserniedrigung oder ein Therapieabbruch können erforderlich sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Behandlung der Anämie können Transfusionen erforderlich sein.
Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.
2 Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
3 Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
4 Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin, Lamivudin oder Abacavir eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen von Lamivudin, Zidovudin und Abacavir: vgl. Fachinformationen von 3TC, Retrovir AZT und Ziagen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungErfahrungen zur Überdosierung von Trizivir sind begrenzt.
Anzeichen und Symptome
Nach einer akuten Überdosierung von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt werden.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse zur Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämo- und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AR04
Wirkungsmechanismus
Die in Trizivir enthaltenen Wirkstoffe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind als nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Replikation.
Alle drei Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Carbovir-TP (aktive Substanz von Abacavir), Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reverse-Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt. Carbovir-TP, Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszelle.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).
Die Dreierkombination von Trizivir wurde präklinisch nicht geprüft.
Eine hochgradige Resistenz von HIV gegenüber Abacavir oder Zidovudin scheint sich langsam zu entwickeln, da multiple Mutationen notwendig sind bis es zur Kumulation in der HIV RT kommt. Eine Resistenz gegenüber Lamivudin entwickelt sich relativ schnell, da nur eine Mutation am Codon 184 in der YMDD Region der HIV RT notwendig ist. Dieses Codon ist ebenfalls, jedoch nicht ausschliesslich, beteiligt an der Resistenzentwicklung gegenüber Abacavir. Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz von Lamivudin-resistenten HIV mit Abacavir ist daher gegeben. Der M184V Mutant bleibt jedoch empfindlich gegenüber Zidovudin, und Abacavir-resistente HIV sind ebenfalls empfindlich gegenüber Zidovudin.
Nach der Behandlung mit einer Dreierkombination von Abacavir/Lamivudin/Zidovudin bei zuvor antiretroviral unbehandelten Patienten entwickelten sich unter klinischen Bedingungen genotypische Mutationen, verbunden mit Resistenzbildung, selten und langsam. Selbst nach 48-wöchiger Behandlung entstand eine Resistenz im Allgemeinen lediglich gegenüber Lamivudin.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten
Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin und Zidovudin behandelt wurden, lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast <400 Kopien/ml bei ca. 60% («Intention-to-Treat»-Analyse, Woche 48), mit einer Erhöhung der CD4-Zellzahl.
In einer Vergleichsstudie (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten über 48 Wochen) zeigte die Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin eine ähnliche antiretrovirale Wirkung wie die Kombination von Indinavir, Lamivudin und Zidovudin (47% vs. 49%).
Bei Patienten mit einer niedrigen Viruslast (<10'000 Kopien/ml) und einer nur beschränkten antiretroviralen Behandlung zeigte die Intensivierung der Therapie durch Umstellung auf die Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin einen wesentlichen therapeutischen Nutzen. Bei 40-70% der Patienten sank die Viruslast unter die Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml).
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Bei intensiv mit Nukleosidanaloga vorbehandelten Patienten ist der Grad des Nutzens der Trizivir Therapie nicht bekannt, da ausreichende klinische Erfahrungen nicht vorliegen.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 900 Expositionen während des 1. Trimesters, die 29 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 33 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 2.9% (2.0, 4.2%) und bei 2.6% (1.8, 3.7%) im 2. und 3. Trimester.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin hervor.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung werden Abacavir, Lamivudin und Zidovudin schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir beträgt beim Erwachsenen ca. 83%, die von Lamivudin 80-85% und die von Zidovudin 60-70%.
Trizivir erwies sich hinsichtlich AUC∞ und Cmax als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Bei Einnahme eines fettreichen Frühstücks fand sich ein geringfügiger Anstieg von tmax und eine leichte Abnahme von Cmax, das Ausmass der Resorption (AUC) von Trizivir blieb im Vergleich zur Nüchternverabreichung unverändert. Die Einnahme von Trizivir kann ohne Einschränkungen hinsichtlich Nahrungsaufnahme (nüchtern, mit oder nach den Mahlzeiten) erfolgen.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin nach intravenöser Verabreichung beträgt 0,8 l/kg, 1,3 l/kg, resp. 1,6 l/kg. Lamivudin besitzt eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich und eine begrenzte Bindung an Albumin (16-36% in vitro). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%. In vitro Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass sich Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet.
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig. Der durchschnittliche Quotient der Lamivudin- und Zidovudinkonzentration zwischen Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Serum betrug ca. 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35) 2-4 h nach oraler Verabreichung. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.
In Studien mit Abacavir lag das Verhältnis der CSF-AUC zur Plasma-AUC zwischen 30 und 44%.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-80% der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin gefunden.
Elimination
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 18-19 h. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (70%). Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Nierenfunktionsstörungen»).
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt 1,1 h und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 h. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung des Arzneistoffes. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Dosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der Rest mit den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert.
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI: 1.32-2.70) und eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1.22-2.04). Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metabolite waren jedoch herabgesetzt.
Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion eine Dosis von 2× tgl. 150 mg Abacavir erhalten.
Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Trizivir ist daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert, da entsprechende Dosisanpassungen nicht möglich sind. (vgl. «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Da hier eine Dosisanpassung von Lamivudin und Zidovudin notwendig ist, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) die Anwendung von Trizivir nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor.
Präklinische DatenEs stehen keine präklinischen Daten zur Verabreichung der Kombination von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin bei Tieren zur Verfügung.
Die klinisch relevanten toxikologischen Effekte der drei Substanzen sind Anämie, Neutropenie und Leukopenie.
In toxikologischen Studien mit Abacavir wurde bei Ratten und Affen eine Erhöhung des Lebergewichts beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise für eine Hepatotoxizität von Abacavir. Ausserdem wurde beim Menschen keine Autoinduktion des Metabolismus von Abacavir oder eine Induktion des Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die über die Leber abgebaut werden, beobachtet.
Mutagenität
Weder Abacavir noch Lamivudin oder Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in Zelltransformationstests wie dem Maus-Lymphom-Assay. Diese Ergebnisse stimmen mit der diesbezüglichen bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein.
Lamivudin zeigte in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die 40-50× höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Abacavir besitzt sowohl in vitro wie auch in vivo in hohen Konzentrationen ein, wenn auch geringes Potential, Chromosomenbrüche zu verursachen, daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential der Kombination von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nicht überprüft. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin nach oraler Verabreichung kein karzinogenes Potential.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginaltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das vaginale Epithelium der Nager ist. Es wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten.
Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt.
In der zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.
Untersuchungen zur Karzinogenität von oral verabreichtem Abacavir bei Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz von malignen und nicht malignen Tumoren. Maligne Tumore traten an den Präputialdrüsen der männlichen Tiere und den Klitorisdrüsen der weiblichen Tiere beider Spezies sowie in Leber, Harnblase, Lymphknoten und Subkutis der weiblichen Ratten auf.
Die Mehrzahl dieser Tumore trat bei der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese Dosierungen entsprechen dem 24-bis 32-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Eine Ausnahme bildete der Präputialdrüsentumor, der bei einer Dosis von 110 mg/kg auftrat. Dies entspricht dem 6-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Der Mensch besitzt kein anatomisches Analogon zu dieser Drüse der Nagetiere. Obgleich das karzinogene Potential beim Menschen nicht bekannt ist, lassen diese Daten vermuten, dass beim Menschen der potentielle klinische Nutzen das karzinogene Risiko überwiegt.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Bei Mäusen und Ratten konnte nach einer 2-jährigen Verabreichung von Abacavir eine leichte Myokarddegeneration festgestellt werden. Die systemischen Expositionen entsprachen dem 7-24-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist bislang nicht geklärt.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren wurde gezeigt, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin die Plazentaschranke passieren.
In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch konnte dieser Effekt selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
Ein toxischer Einfluss auf den sich entwickelnden Embryo und Fötus trat unter Abacavir nur bei Ratten bei maternotoxischen Dosen von 500 mg/kg/Tag und höher auf. Diese Dosierung entspricht etwa der 32-bis 35-fachen therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf der AUC. Diese Beobachtungen beinhalteten foetale Ödeme, Veränderungen und Missbildungen, Resorptionen, verringertes Körpergewicht der Föten und Anstieg der Totgeburten. Die Dosis, die keinen Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung zeigte, betrug 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht der 10fachen Exposition beim Menschen. Beim Kaninchen wurden keine ähnlichen Befunde beobachtet.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Es sind keine Beeinflussungen diagnostischer Methoden bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer55537 (Swissmedic).
PackungenFilmtabletten zu 300 mg/150 mg/300 mg: 60, A
ZulassungsinhaberinViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der InformationJuli 2023
|
