Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH

Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenase -2 (COX-2)-vermittelten Prostaglandinsynthese. Es wurden 2 Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Bildung von Prostaglandinen.

Pharmakodynamik
Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Stimuli induziert wird, und für die postuliert wird, dass sie primär für die Synthese der Prostanoide als Mediatoren für Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Valdecoxib ist im Tiermodell bei Prostaglandin-abhängigem Schmerz, Entzündung und Fieber wirksam. In therapeutischen Dosierungen wirkt Valdecoxib als selektiver COX-2 Hemmer von peripheren und zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1 nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. COX-2 ist vermutlich auch an der Ovulation, Nidation, dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und zentralnervösen Funktionen (Fieber-Induktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktionen) beteiligt.

Klinische Wirksamkeit

Osteoarthrose
Valdecoxib wurde zur Behandlung der Zeichen und Symptome von Osteoarthrose in sechs doppelblinden, plazebo- und verumkontrollierten Studien an insgesamt 2670 Patienten über eine Dauer von 6 bis 26 Wochen untersucht. Valdecoxib 10 mg einmal täglich führte im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Besserung und zeigte in zwei Studien über 12 Wochen bei Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies bei einer kombinierten Bewertung von Schmerz-, Steifigkeits- und Körperfunktionsmessgrössen eine vergleichbare Wirksamkeit wie Naproxen 500 mg zweimal täglich. In dieser Studie konnte ein zusätzlicher Nutzen von Valdecoxib 20 mg täglich nicht nachgewiesen werden. Über eine Verminderung der Arthroseschmerzen wurde schon innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe berichtet.
In einer Studie über 26 Wochen wurde bei Patienten mit Osteoarthrose des Knies oder der Hüfte (einige davon auch Osteoarthrose der Hand und/oder der Wirbelsäule) Valdecoxib 10 mg und 20 mg einmal täglich mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass beide Valdecoxib Dosierungen nach 26 Wochen nur in zwei von vier primären Endpunkten gegenüber Diclofenac statistisch nicht unterlegen waren. Die klinische Relevanz des beobachteten numerisch geringeren Ansprechens ist jedoch unklar.

Chronische Polyarthritis
Valdecoxib wurde zur Behandlung von Zeichen und Symptomen der rheumatoiden Arthritis in fünf doppelblinden, plazebo- und verumkontrollierten Studien untersucht, in denen 2684 Patienten mit Valdecoxib über 6 bis 26 Wochen behandelt wurden. Valdecoxib 10 mg und 20 mg einmal täglich zeigte in zwei Studien über 12 Wochen sowohl anhand kombinierter klinischer, Labor- und funktionaler Messgrössen als auch hinsichtlich einer Reduktion der Gelenkempfindlichkeit/Schmerzen bei chronischer Polyarthritis eine Überlegenheit gegenüber Plazebo und eine vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich. In einer 26-wöchigen Studie zeigte Valdecoxib 20 mg einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit wie Diclofenac 75 mg zweimal täglich. Valdecoxib war wirksam in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder DMARDs, wie z.B. Methotrexat, Goldsalzen und Hydroxychloroquin.

Behandlung von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe
Die Wirksamkeit von Valdecoxib wurde im Rahmen von Studien bei mässigen bis starken Schmerzen nach Operationen im Mundbereich, gynäkologischen Operationen (Hysterektomie), Leistenbruchoperationen, orthopädischen Operationen (Hüftgelenkersatz und Schiefzehenoperationen), koronaren Bypass-Operationen und bei primärer Dysmenorrhoe nachgewiesen.
In Kombination mit Opioiden zur Behandlung von moderaten und starken Schmerzen nach Knie- und Hüftersatzoperationen, reduzierte Valdecoxib den Opioidbedarf signifikant. Ähnliche Resultate wurden nach laproskopischen Cholezystektomien und koronaren Bypassoperationen gezeigt, bei welchen die Patienten zuerst Parecoxib-Natrium und anschliessend Valdecoxib erhielten.

Gastrointestinale Studien
In zwei Studien über 12 Wochen bei 1870 Patienten mit Osteoarthrose ergab sich bei der Anwendung von Valdecoxib 10 mg und 20 mg täglich eine Häufigkeit von endoskopisch festgestellten gastroduodenalen Ulzera von 3-4%, vergleichbar mit Plazebo (4%) und statistisch signifikant niedriger als bei Naproxen 500 mg zweimal täglich (10%), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (14%) oder Diclofenac 75 mg zweimal täglich (13%).
In einer Studie über 26 Wochen - mit endoskopischen Untersuchungen nach 14 Wochen - bei 1217 Osteoarthrose oder chronische Polyarthritis Patienten, die Valdecoxib 20 mg und 40 mg zweimal täglich oder Naproxen 500 mg zweimal täglich erhielten, war der Prozentsatz an gastroduodenalen Ulzera signifikant tiefer bei den mit einer der beiden Dosen von Valdecoxib behandelten Patienten (4 respektive 8%) als bei den mit Naproxen behandelten Patienten (18%). In einer zweiten Studie über 26 Wochen bei 722 Patienten mit chronischer Polyarthritis, die Valdecoxib 20 mg und 40 mg einmal täglich oder Diclofenac 75 mg zweimal täglich erhielten wurde die endoskopische Untersuchung nur am Ende der Studie durchgeführt. Die gastroduodenale Ulkusrate war signifikant niedriger bei den mit einer der beiden Dosen von Valdecoxib behandelten Patienten (4-6%) als bei den mit Diclofenac behandelten Patienten (16%).
Anhand der vier oben erwähnten Studien mit endoskopischer Kontrolle des oberen Gastrointestinaltraktes wurden Subanalysen für Patienten mit Risikofaktoren (Alter, Komedikation mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure, vorhergehende Ulkus-Erkrankungen) durchgeführt und folgendes gefunden:

Tabelle: Inzidenz von endoskopisch diagnostizierten Gastroduodenal - Ulzera bei Patienten mit und ohne ausgewählte Risikofaktoren

Plazebo-kontrollierte Studien

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Risikofaktor          Plazebo        Valdecoxib      
                                     (10-20 mg tgl.) 
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Alter                                                
<65 Jahre             3,7% (8/219)   3,5% (17/484)

Studien zur postoperativen Sicherheit nach Bypassoperationen (CABG)
Zusätzlich zur routinemässigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei plazebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxib-Natrium über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.
Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten Studiendauer niedrig dosierte Acetylsalicylsäure.
Die erste CABG-Studie war eine 14tägige, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib-Natrium i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe: n= 311) oder mit Plazebo/Plazebo (n= 151) behandelt. Es wurden neun im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; grössere Blutungen ausserhalb des GI-Traktes; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Plazebogruppe ergab sich in der Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v. Gabe (0,0% vs. 2,2%) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3% vs. 4,8%) eine signifikant (p <0,05) höhere Inzidenz an kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörungen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Valdecoxib-Behandlung häufiger beobachtet. In der zweiten CABG-Studie wurden vier im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen/Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschliessend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n= 544); zunächst i.v. Plazebo dann orales Valdecoxib (n= 544); zunächst i.v. Plazebo gefolgt von oralem Plazebo (n= 548). Im Vergleich zur Plazebo/Plazebo-Gruppe (0,5%) wurden in der Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe (2,0%) signifikant (p= 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie «kardiovaskulär/thromboembolisch» beobachtet. Die Behandlung mit Plazebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Plazebo/Plazebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/thromboembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignisse in der Plazebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Plazebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie postoperative Wundheilungsstörungen und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.
Bei keiner der im Voraus definierten, anderen Ereigniskategorien (Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen) ergab sich ein signifikanter Unterschiede zwischen Verum und Plazebo.

Studie zur Sicherheit bei allgemeinchirurgischen Eingriffen
In einer grossen (n= 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/allgemeinchirurgischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v., dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Valdecoxib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10tägigen Behandlungszeit (n= 525) oder Plazebo i.v. gefolgt von oralem Plazebo (n= 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im generellen Verträglichkeitsprofil (einschliesslich der vier oben in der zweiten CABG-Studie im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien) zwischen der Parecoxib/Valdecoxib- und der Plazebo-Behandlung.

Renale Effekte
Die renalen Effekte von Valdecoxib verglichen mit Plazebo und konventionellen NSAR sind in einer prospektiv geplanten, gepoolten Analyse von zuvor definierten unerwünschten renalen Wirkungen in fünf Plazebo- und aktivkontrollierten 12-Wochen Arthrose Studien untersucht worden. Die 1806 Osteoarthrose und chronische Polyarthritis Patienten erhielten täglich 10 oder 20 mg Valdecoxib. Die Inzidenz von renalen Effekten, welche in dieser Analyse mit Valdecoxib 10 oder 20 mg täglich (3-4%), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (7%), Naproxen 500 mg zweimal täglich (2%) und Diclofenac 75 mg zweimal täglich (4%) beobachtet wurde, war signifikant höher als bei Patienten, welche Plazebo (1%) erhielten. In allen Behandlungsgruppen zeigten sich die Mehrheit der renalen Effekte entweder aufgrund des Auftretens von Ödemen oder aufgrund einer Verschlechterung der Blutdruckwerte.

Thrombozytenstudien
In vier klinischen Studien an jungen und älteren (Â≥ 65 Jahre) Freiwilligen zeigten Einzeldosen und bis zu 7 Tage verabreichte Mehrfachdosen von Valdecoxib (10 mg bis 40 mg zweimal täglich) keine Auswirkung auf die Thrombozytenaggregation oder die Blutungszeit im Vergleich zu Plazebo. Im Vergleich hierzu kam es bei Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mg dreimal täglich bzw. Diclofenac 75 mg zweimal täglich zu einer signifikanten Reduktion der Thrombozytenaggregation und einer Verlängerung der Blutungszeit.