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Fachinformation zu YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY als Monotherapie
YERVOY wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermässigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten YERVOY-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit YERVOY stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.
Eine systemische hochdosierte Therapie mit Kortikosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in einer Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).
Patienten müssen auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Bauchschmerzen oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert. Post-Marketing-Fälle von Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektion/Reaktivierung wurden bei Patienten mit kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis gemeldet. Geeignete Untersuchungen von Stuhlinfektionen sollte bei Vorliegen von Durchfall oder Kolitis durchgeführt werden, um infektiöse oder andere alternative Ätiologien auszuschliessen.
Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäss NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mässiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mässige Kolitis (z.B. Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl) können weiter mit YERVOY behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z.B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mässige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis YERVOY aufgeschoben und eine Kortikosteroidtherapie (z.B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung zu Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit YERVOY wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von <1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.
Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Kortikosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime sollte bei kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, Reaktivierung, die mittels viraler PCR in der Biopsie evaluiert wurde, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ätiologie), erwogen werden. In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).
Immunvermittelte Hepatotoxizität
YERVOY wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit YERVOY wurde über Todesfälle infolge Leberversagen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.
Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder YERVOY-Dosis kontrolliert werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe «Dosierung/Anwendung»). Leberfunktionsstörungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschliessen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden. Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
Bei Patienten mit einer Grad 2 Erhöhung der Transaminasen (>3,0-5,0× ULN) oder des Gesamtbilirubins (>1,5-3,0× ULN), sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Nach Besserung kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Grad 3 (>5,0-20,0× ULN) oder 4 (>20,0× ULN) Erhöhung der Transaminasen oder Grad 3 (>3,0-10,0× ULN) oder 4 (>10,0× ULN) Erhöhung des Bilirubins, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und es sollte unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Kortikosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.
Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Kortikosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe eines anderen Immunsuppressivums zum Kortikosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Kortikosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Kortikosteroids zu einer LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil).
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. In klinischen Studien wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Systemische Symptome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (zwei bis acht Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) kutaner Nebenwirkungen median 3 Wochen (Bereich 0,9 bis 16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einer leichten bis mässigen (Grad 1 oder 2) kutanen Nebenwirkung können weiter mit YERVOY behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z.B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mässigem Ausschlag oder Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Kortikosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z.B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) kutaner Nebenwirkung sollte die nächste geplante YERVOY-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder ganz abgeklungen sind, kann die YERVOY-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Toxische Epidermale Nekrolyse) oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), und unverzüglich eine systemische hochdosierte intravenöse Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach Ermessen das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.
Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie von >4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mässiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand (Baseline) zurückgebildet haben, kann der Patient die YERVOY-Therapie wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf YERVOY zurückzuführen ist, muss YERVOY dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen gemäss den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Kortikosteroiden (z.B. Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.
Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss YERVOY, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immunvermittelte Endokrinopathie
YERVOY kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz und Hypothyreose manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Müdigkeit. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer YERVOY-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.
Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z.B. schwere Dehydratation, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden mit mineralkortikoider Wirkung, und das Vorliegen einer Sepsis oder von Infektionen muss abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschliesslich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Kortikosteroidtherapie (z.B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betreffenden Drüse zu behandeln. Die nächste geplante YERVOY-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Kortikosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.
Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit YERVOY wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Kortikosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Allogene HSZT vor Behandlung mit Yervoy
Darüber hinaus wurden nach Markteinführung bei Patienten, die sich einer vorherigen allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatten, Fälle von schwerer Graft-versus-Host Disease (GVHD) mit zum Teil tödlichem Ausgang gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Der Nutzen einer Behandlung mit Ipilimumab gegenüber dem möglichen Risiko sollte bei diesen Patienten berücksichtigt werden.
Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010 20 mit YERVOY 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Markteinführung gemeldet. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit YERVOY erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Uveitis, Iritis oder Episkleritis im Zusammenhang mit YERVOY ist eine topische Behandlung mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt.
Seltene Fälle von Myokarditis (einschliesslich letalem Verlauf) und seltene Fälle von Myositis wurden unter YERVOY Monotherapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY als Monotherapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Immunvermittelte Reaktionen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von OPDIVO. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab Behandlung, beachten Sie bitte die Fachinformation von OPDIVO. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung, die als Folge der Kombinationstherapie auftritt, verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von YERVOY in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurden beobachtet mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Diarrhö und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe auch vorherigen Abschnitt zu YERVOY Monotherapie).
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Pneumonitis
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatotoxizität
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
Schwerer Hautausschlag wurde unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
Seltene Fälle von SJS und TEN, einschliesslich letaler Verläufe, wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn ein Patient SJS oder TEN unter YERVOY in Kombination mit Nivolumab entwickelt hat, so wird empfohlen die Behandlung dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es ist Vorsicht geboten, wenn der Einsatz von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit vorhergehender schwerer oder lebensbedrohlicher unerwünschter Hautreaktion auf eine frühere immunstimulierende Krebsbehandlung in Betracht gezogen wird.
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathie
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich.
Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss YERVOY in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Studie CA209214 bei ungefähr 1% der mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC berichtet: Pankreatitis, Uveitis, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann YERVOY in Kombination mit Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Seltene Fälle (einschliesslich letaler Verläufe) von Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse wurden unter YERVOY in Kombination mit einer anti-Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) Therapie berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten YERVOY in Kombination mit einer anti-PD-1 Therapie aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Infusionsreaktionen
In klinischen Studien zu YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor der Verabreichung von YERVOY sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen Symptome einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder andere unerwünschte Wirkungen hatten. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls lebensbedrohliche oder schwere Infusionsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen) auftreten, muss die Verabreichung von YERVOY abgebrochen und eine unverzügliche Notfall-Behandlung mit Epinephrin, Sauerstoff und anderen adäquaten medizinischen Massnahmen eingeleitet werden. Patienten mit leichten oder mässigen Infusionsreaktionen können unter strenger Überwachung und unter Erhalt einer Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen weiter mit YERVOY oder YERVOY in Kombination mit Nivolumab behandelt werden.
Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen
Melanom
Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die pivotale klinische Studie eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Nierenzellkarzinom
Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
Kolorektales Karzinom
Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von den klinischen Studien zu YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung
Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (ausser Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrunde liegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstossung führen kann. YERVOY sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte YERVOY mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Patienten mit kontrollierter Natriumdiät
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche bzw. 92 mg Natrium pro 40 ml Durchstechflasche, entsprechend 1,15% bzw. 4,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-1-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad-3-Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.
Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib
In einer Phase-2-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.

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