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Fachinformation zu YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
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Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der in einem engen interdisziplinären Netzwerk eingebunden ist.
Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschliesslich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 1A, 1B und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Kolorektales Karzinom:
Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.
Übliche Dosierung - YERVOY als Monotherapie
Melanom
Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von jeweils 90 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen.
Therapiedauer - YERVOY als Monotherapie
Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens auf YERVOY sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.
Übliche Dosierung - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab sollte zuerst Nivolumab und anschliessend am selben Tag YERVOY verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Nivolumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation von Nivolumab.
Melanom
Die empfohlene Dosierung ist 1 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 3 mg/kg über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine Monotherapie-Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden. YERVOY in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Melanoms sollte in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu OPDIVO verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung des Melanoms mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab finden Sie in der Fachinformation zu OPDIVO.
RCC, CRC
Die empfohlene Dosierung ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.
Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher 240 mg Nivolumab als intravenöse Infusion über 30 min alle zwei Wochen verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden (Bitte beachten Sie die Fachinformation von OPDIVO).
MPM
Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg YERVOY verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Nivolumab).
Therapiedauer - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
Melanom, RCC, CRC
YERVOY sollte für maximal 4 Dosen in Kombination mit Nivolumab verabreicht werden. Die Monotherapie-Phase mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
MPM
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird oder bis zu einer maximalen Behandlungsdauer von 24 Monaten.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Kortikosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.
Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder die Aufschiebung von Dosen sind in den Tabellen 1A und 1B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 1C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für Nivolumab als Monotherapie in Folge einer Kombinationsbehandlung aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Tabelle 1A: Wann muss YERVOY als Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden?

Setzen Sie YERVOY dauerhaft ab, wenn Patienten folgende Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlung dieser Nebenwirkungen kann auch eine systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie erfordern, wenn es sich dabei nachweislich oder mutmasslich um immunvermittelte Nebenwirkungen handelt (für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung

NCI-CTCAE v4 Grada

Gastrointestinal:
Schwerwiegende Symptome (Bauchschmerzen, starke Diarrhö oder signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)

·Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4

Hepatisch:
Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität

·Erhöhung der AST, ALT Grad 3 (>5,0-20,0x ULN) oder 4 (>20,0x ULN) oder
·Gesamtbilirubins Grad 3 (>3,0-10,0x ULN) oder 4 (>10,0x ULN)

Haut:
Lebensbedrohliche Hautausschläge (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) oder starker grossflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt oder eine medizinische Intervention erfordert

·Hautausschlag Grad 4 oder Pruritus Grad 3

Neurologisch:
Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen oder motorischen Neuropathie

·Sensorische oder motorische Neuropathie Grad 3 oder 4

Sonstige Organsystemeb:
(z.B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis)

·Immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3c
·Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsupprimierende Therapie ansprechen

a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Alle anderen unerwünschten Wirkungen, die nachweislich oder mutmasslich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die Therapie fortsetzen.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Tabelle 1B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Monotherapie aufgeschoben werden?

Schieben Sie eine YERVOY-Dosisa bei Patienten mit folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Leichte bis mässige Nebenwirkungen

Massnahme

Gastrointestinal:
Mässige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinisch beherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten

1. YERVOY-Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist.
2. Falls Rückgang eintritt, Therapie wieder aufnehmen.d
3. Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.d
4. YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.

Hepatisch:
Grad 2b (>3,0-5,0x ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0x ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins

Haut:
Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie

Endokrin:
Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können

Neurologisch:
Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)

Sonstige mässige Nebenwirkungenc

a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.
b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäss CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen die Aufschiebung einer YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.
d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.
ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert

Tabelle 1C: Empfohlene Behandlungsumstellungen für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder für die Nivolumab Monotherapie im Anschluss an die Kombinationstherapie

Immunvermittelte unerwünschte Wirkung

Schweregrad

Behandlungsumstellung

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Kolitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Hepatitis

Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3

Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Endokrinopathien

Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis
Nebenniereninsuffizienz Grad 2
Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapieb fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten

Hypothyreose Grad 4
Hyperthyreose Grad 4
Hypophysitis Grad 4
Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4
Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Hautreaktionen

Hautausschlag Grad 3

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)

Die Verabreichung aufschieben

Hautausschlag Grad 4
SJS/TEN bestätigt

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Grad 3 (erstes Auftreten)

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Grad 3 Myokarditis

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.
b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei:
·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, sollte das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Falls die Verabreichung nach einer Verzögerung wieder fortgesetzt wird, könnte sowohl die Kombinationsbehandlung als auch Nivolumab als Monotherapie, basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten, fortgesetzt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5x ULN oder Bilirubinwerten >3x ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. In dieser Patientengruppe ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich.
Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die YERVOY in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.
Bei Anwendung von YERVOY als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen über 12 Jahren entspricht die Dosierungsempfehlung derjenigen bei Erwachsenen.
Art der Anwendung
YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
YERVOY soll mit Natriumchloridlösung 0,9% oder Glukoselösung 5% für Injektionszwecke auf Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.
Anweisungen zur Verdünnung des Präparats vor Verabreichung finden Sie in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

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