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Fachinformation zu Noxafil® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AC04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
Wirkungsmechanismus
Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie:
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.
Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.
Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Organismen

Anzahl der getesteten Isolate

MHK50 mg/l

MHK90 mg/l

Hefen

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Schimmelpilze

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
Resistenzen:
Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.
PK/PD-Relation:
Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.
Kombinationen mit anderen Antimykotika:
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.
Klinische Wirksamkeit
Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnen wurden.
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.
In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) oder Itraconazol (200mg zweimal täglich) verglichen.
In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).
In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%); p=0,048]. Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung ausschliesslich der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle (p=0,0209) als auch unter Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354).
Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).
Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).
In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
Invasive Pilzinfektionen
Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).
Mit dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnene Daten:
Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200mg oder 300mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 18-82 Jahre), 55% der Patienten waren Männer.
Unter der Dosierung von 300mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000ng/ml erreicht werden.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten
In einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen, sequenziellen Dosis-Eskalations-Studie an n=115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden Pharmakokinetik (siehe «Pharmakokinetik») und Sicherheit von Posaconazol untersucht. Immungeschwächte pädiatrische Patienten mit bestehender oder erwarteter Neutropenie erhielten Posaconazol 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6,0mg/kg täglich (BID an Tag 1) über mindestens 10 und maximal 28 Tage. Alle Patienten erhielten Posaconazol zunächst mindestens 7 Tage lang intravenös, 63 Patienten wurden anschliessend auf eine orale Formulierung von Posaconazol (mit einer nicht zugelassenen Darreichungsform) umgestellt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug insgesamt (intravenös und oral) 20,6 Tage.
Unter der Dosierung von 6mg/kg/Tag erreichten sämtliche Patienten im Steady State eine Cavg >500ng/ml. Die durchschnittliche Cavg lag bei Kindern im Alter von 2-<7 Jahren bei 1300ng/ml, bei älteren Kindern und Jugendlichen bei 1840ng/ml.

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