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Fachinformation zu Harvoni®, Filmtabletten:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Interaktionen

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, kann es unter Behandlung mit Harvoni zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.
Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel
Ledipasvir ist ein Invitro-Inhibitor des Wirkstofftransporters Pgp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und kann die intestinale Aufnahme gleichzeitig verabreichter Substrate dieser Transporter erhöhen.
Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Harvoni
Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters Pgp und des BCRP, GS-331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke Pgp-Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird, und sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; Harvoni kann gleichzeitig mit Pgp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden.
Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Harvoni, die über CYP- oder UGT1A1-Enzyme vermittelt werden, sind nicht zu erwarten.
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Harvoni verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b

Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Harvoni

SÄUREREDUZIERENDE MITTEL

 

Die Löslichkeit von Ledipasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Ledipasvir verringern.

Antazida

z.B. Aluminium-/
Magnesiumhydroxid, Kalziumkarbonat

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↓ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)

Es wird empfohlen, zwischen der Einnahme von Antazida und Harvoni einen zeitlichen Abstand von 4 Stunden einzuhalten.

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin
(40mg-Einzeldosis)/
Ledipasvir
(90mg-Einzeldosis)c/
Sofosbuvir
(400mg-Einzeldosis)c, d
Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Famotidind
Cimetidine
Nizatidine
Ranitidine

Ledipasvir
↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)
↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)
↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
(Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)

H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Harvoni angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.

Famotidin
(40mg-Einzeldosis)/
Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/
Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c, d
12 Stunden vor Harvoni verabreichtes Famotidind

Ledipasvir
↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
GS-331007
↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
(Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)

Protonenpumpenhemmer

Omeprazol
(20 mg einmal täglich)/
Ledipasvir
(90mg-Einzeldosis)c/
Sofosbuvir
(400mg-Einzeldosis)c
Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Omeprazold
Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole

Ledipasvir
↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)
↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)
↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)
GS-331007
↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)
↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
(Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)

Protonenpumpenhemmer in Dosen, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, können gleichzeitig mit Harvoni eingenommen werden. Protonenpumpenhemmer sollten nicht vor Harvoni eingenommen werden.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↑ Digoxin
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Inhibition des Pgp)

Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Digoxin kann zu einem Anstieg der Konzentration von Digoxin führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Harvoni ist Vorsicht geboten und es wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin empfohlen.

Amiodaron

Interaktionen nicht untersucht.

Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↑ Dabigatran
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Inhibition des Pgp)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit Harvoni wird eine klinische Überwachung empfohlen. Ein Blutgerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer gesteigerten Dabigatran-Exposition.

Vitamin-K-Antagonisten

Interaktionen nicht untersucht.

Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktion während der Behandlung mit Harvoni begründet.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Oxcarbazepin

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
(Induktion des Pgp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führen kann. Harvoni sollte nicht zusammen mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin angewendet werden.

ANTIBIOTIKA GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin (600 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)d, f

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

Rifampicin
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Beobachtet:

Ledipasvir
↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Induktion des Pgp)

Harvoni sollte nicht zusammen mit Rifampicin, einem starken Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin (600 mg einmal täglich)/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)d

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↔ Rifampicin
Beobachtet:

↓ Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
↔ GS-331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
(Induktion des Pgp)

Rifabutin
Rifapentin

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007
↓ Ledipasvir
(Induktion des Pgp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (2,5mg-Einzeldosis)/
Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)

Beobachtet:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)
↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)
(Inhibition von CYP3A)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Midazolam ist nicht erforderlich.

Ledipasvir (90 mg einmal täglich)

Midazolam
↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)
↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)
(Induktion von CYP3A)
Interaktion mit Sofosbuvir nicht untersucht
Erwartung:

↔ Midazolam
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007

MITTEL GEGEN HCV

Simeprevir (150 mg einmal täglich)/Ledipasvir (30 mg einmal täglich)

Simeprevir
↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)
↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)
↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

Die Konzentrationen von Ledipasvir und Simeprevir sind erhöht, wenn Simeprevir gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg/einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Efavirenz
↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)
↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)
Emtricitabin
↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)
↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Tenofovir
↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)
↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)
↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97)
Ledipasvir
↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)
↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
GS-331007
↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)
↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)
↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Atripla (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Emtricitabin
↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)
↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
Rilpivirin
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)
↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)
Tenofovir
↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)
↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)
↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)
↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)
↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)
↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)
↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Eviplera (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Abacavir
↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)
Lamivudin
↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)
↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)
↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)
↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)
↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)
↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)
GS-331007
↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)
↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Abacavir/Lamivudin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Abacavir/Lamivudin gleichzeitig angewendet werden.

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir, geboostert durch Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, g
Gleichzeitig verabreicht

Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)
↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)
↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
Emtricitabin
↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)
↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
Tenofovir
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)
↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)
↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)
↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)
↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)
↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)
GS-331007
↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)
↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)
↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Atazanavir gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Darunavir, geboostert durch Ritonavir (800 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h
Gleichzeitig verabreicht

Darunavir
↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)
↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)
↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)
↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
Emtricitabin
↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)
↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)
Tenofovir
↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)
↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)
↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)
↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)
GS-331007
↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)
↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)
↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Darunavir gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lopinavir, geboostert durch Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarath

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↑ Lopinavir
↑ Ritonavir
↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir
↑ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-331007

Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat ist erwartet, dass Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir führt.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tipranavir, geboostert durch Ritonavir

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007
(Induktion des Pgp)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni und (mit Ritonavir geboostertem) Tipranavir zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h
Gleichzeitig verabreicht

Dolutegravir
↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23)
↔ AUC 1,13 (1,06; 1,20)
↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21)
Emtricitabin
↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08)
↔ AUC 1,07 (1,04; 1,10)
↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09)
Tenofovir
↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72)
↑ AUC 1,65 (1,59; 1,71)
↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26)
Ledipasvir
↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90)
↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)
↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21)
↔ AUC 1,09 (1,00; 1,19)
GS-331007
↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03)
↔ AUC 1,06 (1,03; 1,09)
↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Dolutegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Dolutegravir gleichzeitig angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d

Raltegravir
↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)
↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)
Ledipasvir
↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)
↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir
Beobachtet:

Elvitegravir
↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)
↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)
↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
Cobicistat
↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)
↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)
↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)
↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)
GS-331007
↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)
↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)
↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Bei Verabreichung mit Stribild ist zu erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der Konzentration von Tenofovir und Cobicistat bewirkt. Der in Gegenwart von Harvoni zur Erhöhung der Cobicistat-Exposition (Cmin) führende Mechanismus ist unbekannt.
Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und Stribild ist nicht erwiesen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRÄPARATE

Johanniskraut
(Hypericum perforatum)

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
(Induktion des Pgp)

Harvoni sollte nicht zusammen mit Johanniskraut, einem starken Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

Rosuvastatin

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↑ Rosuvastatin
(Inhibition der Wirkstofftransporter OATP und BCRP)

Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni und Rosuvastatin kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Rosuvastatin führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse einhergeht. Harvoni darf nicht zusammen mit Rosuvastatin angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Statine

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↑ Statin
(Inhibition des Wirkstofftransporters OATP1B1)

Interaktionen mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern können nicht ausgeschlossen werden.
Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Statin-Dosis und die Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit bezüglich Statinassoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Harvoni erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↔ Ledipasvir

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Methadon gleichzeitig angewendet werden.

Methadon
(Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich])/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

R-Methadon
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-Methadon
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)
GS-331007
↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin
(variable Ciclosporin-Dosis/Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j

Ledipasvir
↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51)
↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09)
↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16)
↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17)
Erwartung:

↔ Ciclosporin

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.

Ciclosporin (600mg-Einzeldosis)/
Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)f, i

Ciclosporin
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Tacrolimus

Interaktionen nicht untersucht.
Erwartung:

↔ Ledipasvir

Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.

Tacrolimus (5mg-Einzeldosis)/
Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)i

Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol
(Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/
Ethinylestradiol 0,025 mg)/
Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d

Norelgestromin
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)
Ethinylestradiol
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↑ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Harvoni kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.

Norgestimat/Ethinylestradiol
(Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/
Ethinylestradiol 0,025 mg)/
Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d

Norelgestromin
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
b Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c Verabreicht als Harvoni.
d Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
e Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
f Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.
g Die Auswirkungen von Harvoni auf Atazanavir und Ritonavir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat sind vergleichbar.
h Es ist zu erwarten, dass die Auswirkungen von Harvoni auf (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir, (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir und Dolutegravir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat vergleichbar sind.
i Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
j bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).

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