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Fachinformation zu Harvoni®, Filmtabletten:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur nicht-klinischen Sicherheit der Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir durchgeführt. Genotoxizität, Antigenität oder Immuntoxizität wurde für keine der beiden Einzelsubstanzen gezeigt.
Ledipasvir
In Studien an Ratten und Hunden mit Ledipasvir wurden bei AUC-Expositionen, die etwa dem 7fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.
Ledipasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Ratten-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Ledipasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 6-monats-Studie in rasH2 transgenen Mäusen und einer 2-jahres Karzinogenitätsstudie in Ratten bei Expositionen des 26- fachen in Mäusen bzw. des mindestens 3-fachen in Ratten der Humanexposition.
Ledipasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei weiblichen Ratten kam es bei 100 mg/kg/Tag (resultierend in einer maternalen Exposition, die dem 6fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprach), zu einer geringfügigen Reduktion der mittleren Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen. Bei einer Dosierung in Höhe des no observed effect level (NOEL) von 100 bzw. 30 mg/kg/Tag entsprach die AUC-Exposition gegenüber Ledipasvir etwa dem 7fachen (männliche Tiere) bzw. dem 3fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.
In Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Ledipasvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.
In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten zeigten entwickelnde Jungtiere eine mittlere Abnahme des Körpergewichts und der Körpergewichtszunahme, nachdem sie in utero (über die Behandlung der Muttertiere) und während der Laktation (über die Milch) maternal-toxischen Dosen (resultierend in einer maternalen Exposition entsprechend dem 4fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis) ausgesetzt waren. Bei maternalen Expositionen, die der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf das Überleben, die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung sowie auf die Reproduktionsleistung der Jungtiere beobachtet.
Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurde Ledipasvir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen.
Sofosbuvir
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsstörungen beim Hund, zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 16fache (Ratte) bzw. um das 71fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5facher (Ratte) bzw. 16facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
In den 2jährigen Studien zur Karzinogenität bei Expositionen, die 17fach (Maus) bzw. 9fach (Ratte) höher als die klinische Exposition waren, gab es keine Befunde an Leber oder Herz.
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Maus) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratte). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 17fach (Maus) bzw. 9fach (Ratte) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Sofosbuvirgabe hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Exposition gegenüber GS-331007 in Höhe des no observed adverse effect level (NOAEL) war bis zu 6fach (Ratte) bzw. 16fach (Kaninchen) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.
Unerwünschte Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten wurden nicht beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition 6fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Rattenstudien konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS-331007 lag jedoch ungefähr 5fach über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.

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