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Fachinformation zu Qtern®:AstraZeneca AG
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Unerwünschte Wirkungen

Die Bioäquivalenz zwischen der fixen Kombination (Qtern) von Saxagliptin/Dapagliflozin mit der gleichzeitigen separaten Verabreichung von Saxagliptin und Dapagliflozin wurde nachgewiesen (siehe Pharmakokinetik). In klinischen Behandlungsstudien wurden 5 mg Saxagliptin und 10 mg Dapagliflozin als separate Tabletten verabreicht.
Die Analyse der Sicherheit wurde mit gepoolten Daten von 1'169 Erwachsenen durchgeführt. Die Behandlungen umfassten: Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin (492 Patienten); Saxagliptin plus Metformin (336 Patienten) und Dapagliflozin plus Metformin (341 Patienten). Die Exposition gegenüber Saxagliptin 5 mg plus Dapagliflozin 10 mg plus Metformin betrug im Median 51 Wochen.
Sicherheitsprofil von Saxagliptin/Dapagliflozin
Das Sicherheitsprofil bei kombinierter Anwendung von Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin war vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei den jeweiligen Monokomponenten festgestellt wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Harnwegsinfektionen (5,5%), Nasopharyngitis (4,3%), und Kopfschmerzen (4,3%). Die Inzidenz von Hypoglykämie-Ereignissen war gering (1,2%). Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Episoden gemeldet und kein Teilnehmer brach die Studie aufgrund einer Hypoglykämie ab.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit, Systemorganklassen (system organ class, SOC) und MedDRA Begriffen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bist <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege1.
HäufigA: Harnwegsinfektionen2, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs3, GastroenteritisD.
Erkrankungen des Immunsystems
GelegentlichB: ÜberempfindlichkeitsreaktionenC.
Selten: Anaphylaktische Reaktionen inkl. Anaphylaktischer SchockC.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: HypoglykämieD (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin).
HäufigA: Dyslipidämie4.
GelegentlichB: Durst, Volumenmangel5.
Selten: Diabetische KetoazidoseC.
Erkrankungen des Nervensystems
HäufigA: Kopfschmerzen, Schwindel.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
HäufigA: AbdominalschmerzenC, DyspepsieD, GastritisD, ÜbelkeitC,, Durchfall, ErbrechenD.
GelegentlichB: Obstipation, PankreatitisC.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag6.
GelegentlichB: Hyperhidrose, DermatitisC, PruritusC, UrtikariaC.
Selten: AngioödemC.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
HäufigA: Arthralgie, Rückenschmerzen, MyalgieD.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
HäufigA: Dysurie, PolyurieD,7.
GelegentlichB: Nykturie, NierenfunktionsstörungF.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
GelegentlichB: Erektile Dysunktion, vulvovaginaler Pruritus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
HäufigA: MüdigkeitD, periphere ÖdemeD.
Untersuchungen
HäufigA: Hämatokrit erhöhtE.
GelegentlichB: Kreatinin im Blut erhöhtF, Blutharnstoff erhöht
A Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit der Kombination aus Saxagliptin + Dapagliflozin behandelten Patienten in der Analyse der gepoolten Daten berichtet wurden, bzw. falls diese mit <2% angegeben wurden, beruhen sie auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
B Die Häufigkeitsangaben für alle gelegentlichen Nebenwirkungen beruhen auf den Daten für die jeweiligen Monokomponenten.
C Die Nebenwirkung stammt aus den Daten von Saxagliptin bzw. Dapagliflozin im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung.
D Die Nebenwirkungen wurden für eine der Monokomponenten bei ≥2% der Patienten berichtet und ≥1% häufiger als unter Placebo, aber nicht in der Analyse der gepoolten Daten.
E Hämatokrit-Werte >55% wurden bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtet versus 0,4% bei Personen, die Placebo erhielten.
F Für Ereignisse im Dapagliflozin-Studienprogramm, siehe bitte entsprechende Abschnitte unten.
1 Infektionen der oberen Atemwege schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Nasopharyngitis, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, bakterielle Pharyngitis, Tonsillitis, akute Tonsillitis, Laryngitis, virale Pharyngitis und Virusinfektion der oberen Atemwege.
2 Harnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein: Harnwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli, Pyelonephritis und Prostatitis.
3 Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen die folgenden Standardbegriffe ein: vulvovaginale Pilzinfektion, Balanoposthitis, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion und Vulvovaginitis.
4 Dyslipidämie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie.
5 Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
6 Ausschlag wurde nach Markteinführung von Dapagliflozin und Saxagliptin gemeldet. Die bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien zu Dapagliflozin aufgelistet wurden sind wie folgt: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
7 Polyurie schließt die folgenden gemeldeten Standardbegriffe ein: Polyurie und Pollakisurie.
Post-Marketing Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Qtern beobachtet:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufigkeit unbekannt: Auftreten von bullösem Pemphigoid.
Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Hypoglykämie
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
In der Analyse der gepoolten Daten war die Häufigkeit von Hypoglykämie 1,4% in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 0,3% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 1,8% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse berichtet und kein Patient brach die Studienbehandlung aufgrund einer Hypoglykämie ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Volumenmangel
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
In der Analyse der gepoolten Daten reflektieren die Ereignisse im Zusammenhang mit einem Volumenmangel (arterielle Hypotonie, Dehydrierung und Hypovolämie) die unerwünschten Ereignisse von Dapagliflozin und wurden bei zwei Patienten (0,4%) in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe gemeldet (eine Synkope, und eine verringerte Urinausscheidung) sowie bei 3 Patienten (0,9%) in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe (2 Synkopen und 1 arterielle Hypotonie).
Verminderte Nierenfunktion
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
In der Analyse der gepoolten Daten betrug die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion 2,0% bei Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 1,8% bei Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,6% bei Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Patienten mit unerwünschten Ereignissen von beeinträchtigter Nierenfunktion hatten zu Beginn niedrigere mittlere eGFR Werte: 61,8 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 93,6 ml/min/1,73 m2 in der Gesamtstudienpopulation.
Die meisten Ereignisse wurden als nicht schwerwiegend bewertet, waren von leichter bis moderater Intensität und bildeten sich zurück. Die Veränderung der mittleren eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24: -1,17 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, -0,46 ml/min/1,73 m2 in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 0,81 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
Dapagliflozin
Für die Analyse der gepoolten Daten von 13 placebokontrollierten Kurzzeit-Studien wurden gemeldete Begriffe, die sich auf Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bezogen, gruppiert (z.B. verringerte renale Kreatinin-Clearance, beeinträchtigte Nierenfunktion, erhöhte Kreatininwerte im Blut und verringerte glomeruläre Filtrationsrate). Diese Gruppe von Ereignissen wurde bei 3,2% und 1,8% der Patienten angegeben, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder geringer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (eGFR-Ausgangswert ≥60 ml/min/1,73 m2) wurden Ereignisse im Zusammenhang mit verminderter Nierenfunktion bei 1,3% bzw. 0,8% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥30 und <60 ml/min/1,73 m2 wurden diese Ereignisse bei 18,5% bzw. 9,3% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin bzw. Placebo erhielten. Die Serum-Kreatininwerte wurden bei Patienten mit Ereignissen im Zusammenhang mit verringerter Nierenfunktion weiter evaluiert und in den meisten Fällen betrug die Kreatininerhöhung ≤0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Die Kreatininerhöhungen waren bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen vorübergehend bzw. nach Absetzen der Therapie reversibel.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Kardiovaskuläre Ereignisse wurden insgesamt in 1.0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, in 0.6% in der Saxagliptin und Metformin Gruppe und in 0.9% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe.
Harnwegsinfektionen
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
In der Analyse der gepoolten Daten waren die Häufigkeiten von Harnwegsinfektionen (HI) in den 3 Behandlungsgruppen wie folgt: 5,7% in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe, 7,4% in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und 5,6% in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Ein Patient in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe hatte eine Pyelonephritis und er brach deswegen die Behandlung ab. Die Mehrzahl der durch eine Harnwegsinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse trat bei Frauen auf (81% der Patienten mit HI), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Unerwünschte Ereignisse einer Genitalinfektion wurden bei 3,0% der Patienten in der Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin Gruppe berichtet, bei 0,9% der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin Gruppe und bei 5,9% der Patienten in der Dapagliflozin plus Metformin Gruppe. Die Mehrzahl der durch eine Genitalinfektion bedingten unerwünschten Ereignisse wurde bei Frauen berichtet (84% der Personen mit einer Genitalinfektion), war von leichter oder mässiger Intensität, trat einmalig auf und die meisten Patienten setzten die Therapie fort.
Maligne Tumore
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Bösartige und unspezifische Neoplasmen wurden bei 3 Patienten erfasst. Im Einzelnen handelte es sich bei diesen unerwünschten Ereignissen um eine Neoplasie des Magens, ein Pankreaskarzinom mit Lebermetastasen und ein invasives duktales Mammakarzinom in der Gruppe mit Saxagliptin plus Dapagliflozin plus Metformin. Angesichts der kurzen Latenzzeit zwischen der ersten Arzneimittelexposition und der Tumordiagnose wird ein Kausalzusammenhang mit den in den Studien eingesetzten Arzneimitteln als unwahrscheinlich betrachtet.
Dapagliflozin
In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
Laborwerte
Lipide
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Daten aus den Behandlungsarmen mit Saxagliptin plusDapagliflozin plus Metformin in drei Phase-3-Studien zeigten Tendenzen zu einer mittleren prozentualen Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert (auf das nächste Zehntel gerundet) bei Gesamtcholesterin (Total C) (zwischen 0,4% und 3,8%), LDL-C (zwischen 2,1% und 6.9%) und HDL-C (zwischen 2,3% und 5,2%), einhergehend mit einer mittleren prozentualen Verringerung gegenüber dem Ausgangswert bei den Triglyceriden (zwischen -3,0% und -10,8%).
Dapagliflozin
In Woche 24 war in den Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride -2,7% versus -0,7%.
Abnahme der Lymphozytenzahl
Saxagliptin
In einem Pool aus 5 Placebo-kontrollierten Studien wurde gegenüber Placebo eine leichte Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet, ca. 100 Zellen/µl. Die mittlere absolute Lymphozytenzahl blieb bei einer täglichen Dosierung von 5 mg über einen Zeitraum von 102 Wochen stabil. Dieser Rückgang in der mittleren absoluten Lymphozytenzahl wurde nicht mit klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang gebracht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Saxagliptin/Dapagliflozin-Kombination
Von den 1'169 Patienten, die in den 3 klinischen Studien behandelt wurden, waren 1'007 Patienten (86,1%) im Alter von <65 Jahren, 162 Patienten (13,9%) waren ≥65 Jahre alt und 9 Patienten (0,8%) waren ≥75 Jahre alt. Im Allgemeinen ähnelten die am häufigsten vorkommenden unerwünschten Ereignisse, die für Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden, denen der Patienten <65 Jahre. Die therapeutische Erfahrung ist begrenzt bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und sehr begrenzt bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter.

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