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Fachinformation zu Symdeko:Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Tezacaftor und Ivacaftor
Hilfsstoffe:
Morgendosis: Tezacaftor/Ivacaftor Filmtabletten
Tablettenkern:Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
Filmüberzug:HPMC/Hypromellose 2910, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid
Abenddosis: Ivacaftor Filmtabletten
Tablettenkern:Kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug:Carnaubawachs, Indigocarmin-Aluminiumlack (E132), Makrogol (PEG 3350), Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid
Druckfarbe:Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglykol, Schellack

Galenische Form und Wirkstoffmengen pro Einheit

Morgendosis
Filmtablette
Jede Filmtablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor als Fixdosis in einer Kombinationstablette.
Gelbe kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „V100“ und auf der anderen Seite ohne Prägung (Grösse 15,9 mm x 8,5 mm).
Abenddosis
Filmtablette
Jede Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
Hellblaue kapselförmige Tablette mit dem Aufdruck „V150“ in schwarzer Farbe auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Aufdruck (16,5 mm x 8,4 mm).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symdeko ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G oder 3849+10kbC→T.

Dosierung/Anwendung

Symdeko sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben genannten Mutationen mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die empfohlene Dosis ist eine Filmtablette (Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens und eine Filmtablette (Ivacaftor 150 mg) abends im Abstand von etwa 12 Stunden.
Versäumte Dosis
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Es darf nicht mehr als eine Dosis auf einmal eingenommen werden.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren ist die Symdeko-Dosis anzupassen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 1 anzupassen.

Tabelle 1: Dosierungsplan bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit mässigen CYP3A-Inhibitoren

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4*

Morgendosis

Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg-Tablette

ü

-

ü

-

Ivacaftor 150 mg-Tablette

-

ü

-

ü

Abenddosis

Ivacaftor 150 mg-Tablette

-

-

-

-

*Fortsetzung der Einnahme von Tezacaftor 100 mg-/Ivacaftor 150 mg- oder Ivacaftor 150 mg-Tabletten an alternierenden Tagen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis auf eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, eingenommen im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen, anzupassen. Die Abenddosis Ivacaftor 150 mg ist an keinem der Tage einzunehmen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen).
Symdeko sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, wie z. B. einer Mahlzeit gemäss Empfehlung in Standardleitlinien zur Ernährung, eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe „Pharmakokinetik“). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung mit Symdeko zu verzichten (siehe „Interaktionen“).
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe „Pharmakokinetik“).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Morgens

Abends

Leicht (Child-Pugh-Klasse A)

Keine Dosisanpassung

Keine Dosisanpassung

Mässig (Child-Pugh-Klasse B)

Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich

Keine Ivacaftor 150 mg-Tablette

Schwer (Child-Pugh Klasse C)

Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich (oder weniger häufig)

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Symdeko war keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Auswirkungen auf Leberfunktionstests
Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Arzneimittelinteraktionen
CYP3A-Induktoren
Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
CYP3A-Inhibitoren
Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe „Präklinische Daten“).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt „Interaktionen“ für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
Lactose
Symdeko enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Symdeko
CYP3A-Induktoren
Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
·Telithromycin und Clarithromycin
Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 1 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
·Fluconazol
·Erythromycin
Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor oder Ivacaftor. Daher ist während der gleichzeitigen Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung notwendig.
Arzneimittel, die von Symdeko beeinflusst werden
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor und Tezacaftor Substrate von CYP3A-Enzymen (d. h. von CYP3A4 und CYP3A5) sind. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor wird durch gleichzeitig angewendete CYP3A-Induktoren reduziert und durch gleichzeitig angewendete CYP3A-Inhibitoren erhöht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 und die Efflux-Transporter Pgp und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat für OATP1B3. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3 oder Pgp ist. Jedoch sind Ivacaftor und seine Metaboliten ein Substrat für BCRP.
CYP3A-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, veränderte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symdeko ist nicht erforderlich.
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Symdeko kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
Digoxin und andere Pgp-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Symdeko wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum (35 µg Estradiol, 1000 µg Norethindron) untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des untersuchten hormonellen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symdeko die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tezacaftor, Ivacaftor und/oder ihre Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass sowohl Tezacaftor als auch Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden (siehe „Präklinische Daten“).
Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Symdeko verzichtet werden soll / die Behandlung mit Symdeko zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Symdeko bzw. dessen Wirkstoffen Tezacaftor oder Ivacaftor auf die Fertilität vor.
Tezacaftor
In tierexperimentellen Studien zeigte Tezacaftor keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe „Präklinische Daten“).
Ivacaftor
In tierexperimentellen Studien zeigte Ivacaftor einen Effekt auf die Fertilität (siehe „Präklinische Daten“).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symdeko sowie unter einer Ivacaftor-Monotherapie vor, die einen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, haben könnten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien 1, 2 und 4) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Das Sicherheitsprofil von Symdeko, einschliesslich respiratorischer Ereignisse (z. B. Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe und abnormale Atmung), war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 3 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1’000); sehr selten (<1/10‘000).

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit

Systemorganklasse (SOC)

Unerwünschte Wirkung (bevorzugter Begriff)

Häufigkeit bei Symdeko

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis

Sehr häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Schwindelgefühl

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Verstopfte Nasennebenhöhlen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Häufig

Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
Ausführliche Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Laborwertabweichungen
Transaminasenanstiege
Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 oder >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Symdeko steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R07AX31
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z. B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind.
Tezacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalen oder mehreren mutierten Formen von CFTR (einschliesslich F508del-CFTR) erleichtert und somit die Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, erhöht und dadurch den Chloridionentransport verbessert. Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, der die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) von CFTR an der Zelloberfläche verstärkt und somit den Chloridionentransport erhöht. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss das CFTR-Protein auf der Zelloberfläche vorhanden sein. Ivacaftor kann das von Tezacaftor an die Zelloberfläche transportierte CFTR-Protein potenzieren, was zu einer weiteren Verstärkung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein führen kann. Die kombinierte Wirkung von Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was in vitro zu einer Zunahme des Chloridionentransports führt.
Klinische Studien
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie 1 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
In Studie 2 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
EKG-Auswertung
Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und „nested“ Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
In einer getrennten Studie wurde die Wirkung von multiplen Dosen von Ivacaftor 150 mg und 450 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall in einer randomisierten placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) QT-Crossover-Studie mit vier Behandlungsperioden an 72 gesunden Probanden untersucht. In den Behandlungsgruppen mit Ivacaftor 150 mg oder 450 mg zweimal täglich wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Symdeko bei Patienten mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und Studie 2) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie 3) nachgewiesen.
Es gibt keine Phase-3-Studie, welche den Nutzen der Kombinationstherapie Tezacaftor/Ivacaftor gegenüber einer Monotherapie mit Tezacaftor verglich.
Studie 1 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
Studie 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
Die Patienten in Studie 1 und 2 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie 3) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z. B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von beiden Studien ausgeschlossen.
Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie 1)
In Studie 1 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 4). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 4 zu entnehmen.

Tabelle 4: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 1)

Analyse

Statistik

Placebo N=256

Symdeko
N=248

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Durchschnittliche absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)
p
-Wert
Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

N.a.

N.a.
-0,6 (0,3)

4,0 (3,1; 4,8)

p
<0,0001*
3,4 (0,3)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (%)

Behandlungsunterschied (95 % KI)
p
-Wert
Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

N.a.

N.a.
-0,5 (0,6)

6,8 (5,3; 8,3)

p
<0,0001*
6,3 (0,6)

Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24

Rate Ratio (95 % KI)
p-
Wert
Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr†)

N.a.
N.a.
122 (0,99)

0,65 (0,48; 0,88)
p
=0,0054*
78 (0,64)

Absolute Veränderung des BMI von Baseline zu Woche 24 (kg/m²)

Behandlungsunterschied (95 % KI)
p-
Wert
Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

N.a.

N.a.
0,12 (0,05)

0,06 (-0,08; 0,19)

p
=0,4127
0,18 (0,05)

Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte)

Behandlungsunterschied (95 % KI)
p
-Wert
Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

N.a.

N.a.
-0,1 (0,8)

5,1 (3,2; 7,0)

p
<0,0001±
5,0 (0,8)

BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; N.a.: nicht anwendbar; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SE: Standardfehler.
*Zeigt eine statistische Signifikanz an, die im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.
Andere Wirksamkeitsparameter wurden als nicht statistisch signifikant betrachtet.
†Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
±Nominaler p-Wert

In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0.0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z. B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (Studie 2)
Bei den 244 in die Studie aufgenommenen Patienten waren folgende indizierte, mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L und S977F.
In Studie 2 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zu entnehmen.

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 2)

Analyse

Statistik

Placebo
N=161

Ivacaftor
N=156

Symdeko
N=161

Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Prozentpunkte)

Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI)
p-
Wert

N.a.


N.a.

4,7 (3,7; 5,8)


p
<0,0001

6,8 (5,7; 7,8)


p
<0,0001

Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI)
p
-Wert

N.a.

N.a.

N.a.

N.a.

2,1 (1,2; 2,9)

p
<0,0001

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-0,3 (0,5)

4,4 (0,5)

6,5 (0,4)

Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 (Punkte)

Behandlungsunterschied versus Placebo (95 % KI)
p
-Wert

N.a.


N.a.

9,7 (7,2; 12,2)


p
<0,0001

11,1 (8,7; 13,6)

p
<0,0001

Behandlungsunterschied versus IVA (95 % KI)
p
-Wert

N.a.

N.a.

N.a.

N.a.

1,4 (-1,0; 3,9)

p=
0,2578

Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)

-1,0 (1,0)

8,7 (1,0)

10,1 (1,0)

KI: Konfidenzintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; IVA: Ivacaftor; N.a.: nicht anwendbar; SE: Standardfehler.

Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 5). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 <40)
Studie 1 und Studie 2 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie 1 und 16 Patienten aus Studie 2. In Studie 1 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie 2 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien (Studie 1 und Studie 2) beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 3)
Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie 1 (n=462) und 2 (n=223) durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 6 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady State bei Patienten mit CF

Arznei-mittel

Cmax (µg/ml)

Termi-nale t½ (h) #

AUC0-24h bzw. AUC0-12h
(µg∙h/ml)*

Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden

Tezacaftor

6,52 (1,83)

156 (52,7)

82,7 (23,3)

Ivacaftor

1,28 (0,440)

9,3
(1,7)

10,9 (3,89)

*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor
#Aufgrund der Kumulationsquotienten kann von einer effektiven Halbwertszeit von 29 Stunden für Tezacaftor und 20.5 Stunden für Ivacaftor ausgegangen werden.

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme wurde Tezacaftor mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) absorbiert. Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symdeko zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.
Distribution
Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und für das von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.
Metabolismus
Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.
Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden.
Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der grösste Teil der Dosis (72 %) mit den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.
Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren
Die folgenden Schlussfolgerungen bezüglich der Expositionen von Jugendlichen basieren auf populationspharmakokinetischen Analysen:
Nach oraler Anwendung von Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, betrug die mittlere (±SD) AUCss 97,1 (35,8) μg·h/ml für Tezacaftor bzw. 11,4 (5,5) μg·h/ml für Ivacaftor, ähnlich wie die mittlere AUCss bei erwachsenen Patienten, die Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, erhielten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 2 in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden).
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe der Kombination an Ratten und Hunden, in denen Tezacaftor und Ivacaftor gemeinsam angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine Hinweise auf eine unerwartete Toxizität oder Interaktionen. Mit Symdeko wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Mutagenitäts-, Karzinogenitäts-, Fertilitäts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Tezacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Tezacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde keine Tezacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Basierend auf weiteren konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wurde keine besondere Gefahr für den Menschen identifiziert.
Allgemeine Toxizität
Tezacaftor verursachte keine sicherheitsrelevante allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag und an Hunden bei Anwendung von 200 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 2,4-Fachen bzw. 5,7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor, M1-TEZ und M2-TEZ.
Trächtigkeit und Fertilität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 1-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der höchsten für den Menschen empfohlenen Dosis [MRHD] basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Peri- und postnatale EntwicklungIn einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,2-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z. B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Mutagenese
Tezacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
Tezacaftor erwies sich in einer 6-Monats-Studie an Tg.rasH2-Mäusen und in einer 2-Jahres-Studie an Ratten als nicht karzinogen. Die Bioverfügbarkeit im Plasma von Mäusen, die eine nicht karzinogene Dosis erhalten hatten (500 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa um das 1,8-Fache höher als die gemessene summierte Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und seinem Metaboliten im Plasma beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor. Die Bioverfügbarkeit im Plasma bei Ratten nach einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 75 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die höchsten untersuchten Dosen) war um ungefähr das 1,4- bis 2,5-Fache höher als die Summe von Tezacaftor und seinem Metaboliten, die beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor gemessen wurde.
Ivacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Ivacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde bei Anwendung von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden nach oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
Trächtigkeit und Fertilität
Ivacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag. Bei weiblichen Tieren wurden nach 200 mg/kg/Tag eine Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus beobachtet. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte nach 200 mg/kg/Tag beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen, und die Entwicklungsresultate beschränkten sich auf Wirkungen auf das fetale Körpergewicht sowie auf geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung, die nur bei Ratten nach Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, festgestellt wurden.
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Peri- und postnatale Entwicklung Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Ivacaftor in der Milch war um das etwa 1,5-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Jungtiere
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,25-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Tezacaftor als Tezacaftor/Ivacaftor) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Mutagenese
Ivacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Ivacaftor zeigten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies karzinogen war. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf Basis der AUC bei Mäusen unter einer nicht karzinogenen Dosis (200 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war ungefähr 1,5- bis 2,9fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und seinen Metaboliten im Plasma, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf der Grundlage der AUC bei Ratten unter einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa 7- bis 11fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit im Plasma von Ivacaftor und seinen Metaboliten, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde.

Sonstige Hinweise

Stabilität
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

66742 (Swissmedic)

Packungen

Folgende Packungsgrössen sind verfügbar:
Symdeko Filmtabletten
-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
28 Filmtabletten mit Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg sind zusammen mit 28 Filmtabletten Ivacaftor 150 mg verpackt.

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Stand der Information

April 2019

2019 ©ywesee GmbH
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