Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tezacaftor und Ivacaftor.
Hilfsstoffe
Morgendosis: Tezacaftor/Ivacaftor Filmtabletten
Tablettenkern:
Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug:
Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid (nur in Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg-Tabletten).
Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg enthält 1,37 mg Natrium.
Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg enthält 2,74 mg Natrium.
Abenddosis: Ivacaftor Filmtabletten
Tablettenkern:
Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, 83.6 mg (75 mg Filmtablette) bzw. 167,2 mg (150 mg Filmtablette) Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
Filmüberzug:
Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
Druckfarbe:
Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglykol, Schellack.
Eine Tablette Ivacaftor 75 mg enthält 0,90 mg Natrium.
Eine Tablette Ivacaftor 150 mg enthält 1,82 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symdeko ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G oder 3849+10kbC→T.

Dosierung/Anwendung

Symdeko sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben genannten Mutationen mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren sollen entsprechend den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.

1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Morgen- und Abenddosis soll zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die Dosen sollen im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden.
Verspätete Dosisgabe
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Es darf nicht mehr als eine Dosis auf einmal eingenommen werden.
Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren ist die Symdeko-Dosis anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 anzupassen.

1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis wie in Tabelle 3 gezeigt anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken (d.h. die Patienten sollen die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen).
Symdeko sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, wie z.B. einer Mahlzeit gemäss Empfehlung in Standardleitlinien zur Ernährung, eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, ist während der Behandlung mit Symdeko zu verzichten (siehe «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zur Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4. Zur Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken. In solchen Fällen ist Symdeko in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe «Pharmakokinetik»).

1Die Gewichtsgrenze von 30 kg beruht auf nachträglich durchgeführten populations-pharmakokinetischen Kalkulationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symdeko bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Symdeko war keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminaseanstiege und Leberschädigung
Bei CF-Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion einschliesslich Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation und Tod während der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet. Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Diese Patienten müssen nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Auswirkungen auf Leberfunktionstests bei Kindern 6 – 11 Jahre
Kinder 6 – 11 Jahre wurden in den beiden Phase Studien III VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In den beiden Studien Phase III VX15-661-113B und VX16-661-115 traten unter Anwendung der Gewichtsgrenze 40 kg ca. 3x häufiger Transaminasenerhöhungen im Vergleich zu den Studien an Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen auf. Der Einfluss der höheren Exposition bei Anwendung der modifizierten Gewichtsgrenze 30kg ist unbekannt. Die höhere Dosis Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurden in beiden Studien nur an wenigen Patienten untersucht. Kinder 6 – 11 Jahre müssen engmaschig bezüglich des Auftretens von Transaminasenerhöhungen überwacht werden und die Behandlung ggf. unterbrochen bzw. dauerhaft beendet werden.
Depressionen
Bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
Arzneimittelinteraktionen
CYP3A-Induktoren
Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
CYP3A-Inhibitoren
Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabellen 2 und 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
Auch bei Kindern im Alter von 6 – 11 Jahren wurden Katarakte festgestellt, die von den Untersuchern auf die Behandlung mit Symdeko zurückgeführt wurden.
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
Lactose
Symdeko enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Symdeko
CYP3A-Induktoren
Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symdeko führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (Fläche unter der Kurve [AUC]) um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu senken, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
·Telithromycin und Clarithromycin
Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Symdeko-Dosis ist zu reduzieren, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
·Fluconazol
·Erythromycin
·Verapamil
Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält, die mässige CYP3A-Inhibitoren sind, während der Anwendung von Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen; daher ist während der Behandlung mit Symdeko auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Bitterorangen enthalten, zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symdeko ist daher Vorsicht geboten.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. Ivacaftor und seine Metaboliten sind in-vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor oder Ivacaftor. Daher ist während der gleichzeitigen Anwendung von Symdeko mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung notwendig.
Arzneimittel, die von Symdeko beeinflusst werden
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Symdeko mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Symdeko kann die Bioverfügbarkeit von anderen CYP2C9-Substraten, wie z.B. Glimepirid und Glipizid erhöhen; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate
CYP3A-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, veränderte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symdeko ist nicht erforderlich.
Digoxin und andere Pgp-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Symdeko mit Digoxin, einem sensitiven Pgp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symdeko kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Symdeko wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum (35 µg Estradiol, 1000 µg Norethindron) untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des untersuchten hormonellen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symdeko die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verändert.
OATP1B1-Substrate
Symdeko wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, untersucht und zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin. Bei OATP1B1-Substraten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie zusammen mit Symdeko angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Einige Daten zeigen, dass Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Symdeko verzichtet werden soll / die Behandlung mit Symdeko zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Symdeko bzw. dessen Wirkstoffen Tezacaftor oder Ivacaftor auf die Fertilität vor.
Tezacaftor
In tierexperimentellen Studien zeigte Tezacaftor keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
Ivacaftor
In tierexperimentellen Studien zeigte Ivacaftor einen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symdeko sowie unter einer Ivacaftor-Monotherapie vor, die einen Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, haben könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien VX14-661-106, VX14-661-108 und VX14-661-107) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Das Sicherheitsprofil von Symdeko, einschliesslich respiratorischer Ereignisse (z. B. Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe und abnormale Atmung), war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 5 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten ab 12 Jahren mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwertabweichungen
Transaminasenanstiege
Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) an Patienten ab 12 Jahren war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
Jugendliche ≥12 Jahre
Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen ≥12 Jahre deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis <12 Jahren
Die Sicherheit von Symdeko wurde bei 124 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in zwei Phase-3-Studien untersucht: VX15-661-113B, einer offenen Studie über 24 Wochen (70 Patienten, davon 67 Completers), und VX16-661-115, einer doppelblinden Parallelgruppen-Studie über 8 Wochen (54 Symdeko-Patienten, davon 53 Completers, 10 Placebo-Patienten, 3 Patienten mit Ivacaftor).
In beiden Phase-3-Studien erhielten die Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg, und die Patienten mit einem Körpergewicht >40 kg Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg.
Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze für die Dosierung von 40 kg auf 30 kg gesenkt, um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen >12 Jahre und Erwachsenen anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Durch die Senkung der Gewichtsgrenze erhalten Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde in den klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nicht untersucht.
Die Phase-3-Studie VX15-661-113B hatte keine Placebo Kontrolle, die statistischen Vergleiche über 24 Wochen fanden zur Baseline statt. Die Phase-3-Studie VX16-661-115 war eine placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebogruppe).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren
Transaminasenanstiege
Während der 24-wöchigen, offenen Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX15-661-113B) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Bei 3 Patienten wurde die Erhöhung der ALT von den Untersuchern als kausal mit der Behandlung mit Symdeko im Zusammenhang stehend beurteilt. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte und nahm anschliessend die Behandlung mit Symdeko wieder auf. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten wurde ein Transaminasenanstieg von >3 x ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von >2 x ULN festgestellt oder die Symdeko-Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen abgebrochen.
Während der 8-wöchigen, doppelblinden Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX16-661-115) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) >3 x ULN 5,6 %. Transaminasenwerte von >8 bzw. >5 x ULN wurden in den 8 Wochen nicht beobachtet.
Die Patienten aus beiden Phase-3-Studien, VX15-661-113B und VX16-661-115, kamen für die Teilnahme an einer 96-wöchigen Rollover-Studie in Frage (Studie VX17-661-116). Bisher haben zwei von insgesamt 130 Patienten in der Studie VX17-661-116 die Behandlung aufgrund von Transaminasenerhöhungen, die von den Untersuchern kausal der Behandlung mit Symdeko zugeordnet wurden, abgebrochen.
Katarakte
Zwei Patienten in Studie VX15-661-113B hatten nach 24 Wochen Linsentrübungen, die bei Baseline noch nicht bestanden. Beide Patienten hatten zuvor auch Kortikosteroide erhalten.
Bei zwei Patienten in der Studie VX17-661-116 wurden Katarakte/Linsentrübungen diagnostiziert, die vom Untersucher als kausal mit der Symdeko-Behandlung im Zusammenhang stehend beurteilt wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Symdeko steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R07AX31
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
CF wird durch Mutationen im CFTR-Gen hervorgerufen, die zu einer reduzierten Funktion und/oder Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein (das für den Chloridionentransport verantwortlich ist) an der Zelloberfläche verschiedener Organe, wie z.B. der Lunge und der Bauchspeicheldrüse, führen. Dies geht mit persistierenden Lungeninfektionen und einer fortschreitenden Lungenschädigung einher, die charakteristisch für die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind.
Tezacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalen oder mehreren mutierten Formen von CFTR (einschliesslich F508del-CFTR) erleichtert und somit die Menge von funktionsfähigem CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, erhöht und dadurch den Chloridionentransport verbessert. Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, der die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) von CFTR an der Zelloberfläche verstärkt und somit den Chloridionentransport erhöht. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss das CFTR-Protein auf der Zelloberfläche vorhanden sein. Ivacaftor kann das von Tezacaftor an die Zelloberfläche transportierte CFTR-Protein potenzieren, was zu einer weiteren Verstärkung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein führen kann. Die kombinierte Wirkung von Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was in vitro zu einer Zunahme des Chloridionentransports führt.
Klinische Studien
Pharmakodynamik
Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
In Studie VX14-661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001).
In Studie VX14-661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo gegenüber Baseline bis einschliesslich Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001).
In Studie VX15-661-113B (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24 -14,5 mmol/l (95 % KI: -17,4; -11,6; nominal p<0,0001).
In Studie VX16-661-115 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war) betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschlorids (sekundärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8 -12,3 mmol/l (95 % KI: -15,3; -9,3; nominal p<0,0001).
EKG-Auswertung
Die Wirkung von multiplen Dosen von Tezacaftor 100 mg und 300 mg einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Studie mit Parallelgruppendesign und «nested» Crossover-Kohorten für Moxifloxacin und Placebo bei 96 gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls in den Behandlungsgruppen mit einmal täglicher Gabe von Tezacaftor 100 mg oder 300 mg beobachtet.
In einer getrennten Studie wurde die Wirkung von multiplen Dosen von Ivacaftor 150 mg und 450 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall in einer randomisierten placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) QT-Crossover-Studie mit vier Behandlungsperioden an 72 gesunden Probanden untersucht. In den Behandlungsgruppen mit Ivacaftor 150 mg oder 450 mg zweimal täglich wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Symdeko bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥12 Jahre mit CF wurde in zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108) und in einer offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX14-661-110) nachgewiesen.
Es gibt keine Phase-3-Studie, welche den Nutzen der Kombinationstherapie Tezacaftor/Ivacaftor gegenüber einer Monotherapie mit Tezacaftor verglich.
Studie VX14-661-106 war eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Insgesamt 504 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1: 248 auf Symdeko, 256 auf Placebo). Die Patienten hatten beim Screening ein forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 60,0 % [Bereich: 27,8 % bis 96,2 %].
Studie VX14-661-108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit einer Dauer von 8 Wochen, 2 Behandlungsperioden und 3 Behandlungsregimen. Insgesamt 244 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 34,8 Jahre), die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert war, wurden auf verschiedene Behandlungssequenzen randomisiert und erhielten die entsprechenden Behandlungen, die Symdeko, Ivacaftor und Placebo einschlossen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 62,3 % [Bereich: 34,6 % bis 93,5 %].
Die Patienten in Studie VX14-661-106 und VX14-661-108 setzten ihre Standard-CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) während der Studien fort und kamen für eine Verlängerung durch Teilnahme an einer 96wöchigen offenen Verlängerungsstudie (Studie VX14-661-110) in Frage. Die Patienten wiesen einen bestätigten Genotyp einer im Prüfplan festgelegten CFTR-Mutation auf und hatten eine bestätigte CF-Diagnose.
Patienten mit anamnestisch bekannter Kolonisation mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie z.B. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening 2 oder mehr abnormale Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) oder AST oder ALT ≥5 x ULN aufwiesen, waren von den Studien ausgeschlossen.
Studie an CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (Studie VX14-661-106)
In Studie VX14-661-106 führte die Behandlung mit Symdeko zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 6). Der Behandlungsunterschied zwischen Symdeko und Placebo beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung (95 % KI) des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug 4,0 Prozentpunkte (95 % KI: 3,1; 4,8; p<0,0001). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen Standardbehandlungen bei CF und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 6 zu entnehmen.

In Woche 24 war der Anteil von Patienten, die frei von Lungenexazerbationen blieben, in der mit Symdeko behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe. Die Rate Ratio von Lungenexazerbationen bis einschliesslich Woche 24 betrug bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88; p=0,0054), was einer Abnahme von 35 % im Vergleich zu Placebo entsprach. Die Behandlung mit Symdeko war mit einer niedrigeren Ereignisrate pro Jahr von schweren Lungenexazerbationen verbunden, die eine stationäre Behandlung oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten (0,29), verglichen mit Placebo (0,54). Die Rate Ratio versus Placebo betrug 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominal p= 0,0042). Lungenexazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, waren in der Behandlungsgruppe geringer als unter Placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominal p=0,0042). Lungenexazerbationen, die eine stationäre Behandlung erforderten, waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
Symdeko zeigte Verbesserungen bei der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (ein Mass für die respiratorischen Symptome, die für CF-Patienten relevant sind, wie z.B. Husten, Sputumbildung und Schwierigkeiten beim Atmen) im Vergleich zu Placebo.
Studie an CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation waren und eine zweite Mutation aufwiesen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden war (Studie VX14-661-108)
Bei den 244 in die Studie aufgenommenen Patienten waren folgende indizierte, mit einer CFTR-Restaktivität assoziierten Mutationen vertreten: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L und S977F.
In Studie VX14-661-108 führte die Behandlung mit Symdeko in der Gesamtpopulation zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten beim primären Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 6,8 Prozentpunkte (95 % KI: 5,7; 7,8; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Ivacaftor und den mit Placebo behandelten Patienten betrug 4,7 Prozentpunkte (95 % KI: 3,7; 5,8; p<0,0001) bzw. 2,1 Prozentpunkte (95 % KI: 1,2; 2,9; p<0,0001) zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten. Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 trat rasch ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 8wöchigen Behandlungszeitraum an. Die Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schweregrad der Erkrankung, Geschlecht, Mutationsklasse, Kolonisation mit Pseudomonas, gleichzeitiger Anwendung von medikamentösen CF-Standardbehandlungen und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 7 zu entnehmen.

Die Behandlung mit Symdeko führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (siehe Tabelle 7). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Placebo behandelten Patienten für die mittlere Veränderung (95 % KI) des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R von Baseline (Studienbeginn) bis zum Durchschnitt von Woche 4 und Woche 8 betrug 11,1 Punkte (95 % KI: 8,7; 13,6; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied zwischen den mit Symdeko und den mit Ivacaftor behandelten Patienten betrug 1,4 Punkte (95 % KI: -1,0; 3,9; p=0,2578).
Subgruppenanalyse von Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion (ppFEV1 <40)
Studie VX14-661-106 und Studie VX14-661-108 schlossen insgesamt 39 Patienten ein, die mit Symdeko behandelt wurden und bei Baseline ein ppFEV1 <40 (Bereich 30,3; 39,9) aufwiesen: 23 Patienten aus Studie VX14-661-106 und 16 Patienten aus Studie VX14-661-108. In Studie VX14-661-106 wurden 24 Patienten mit Placebo behandelt und in Studie VX14-661-108 wurden 15 Patienten mit Placebo und 13 Patienten mit Ivacaftor behandelt, die zu Studienbeginn einen ppFEV1 <40 hatten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war mit den in beiden Studien beobachteten Gesamtergebnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar.
Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110)
Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete, multizentrische Rollover-Studie der Phase 3 von 96 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Symdeko wird derzeit an Patienten aus Studie VX14-661-106 (n=462) und VX14-661-108 (n=223) durchgeführt.
Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren
Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit CF, die homozygot oder heterozygot waren für die F508del-Mutation und eine zweite Mutation (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), die mit einer CFTR-Restaktivität assoziiert ist, wurden in zwei Phase-3-Studien, VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht. In beiden Studien erhielten die Patienten entweder Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) oder Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze nach Abschluss der Studien auf 30 kg gesenkt (siehe «Dosierung/Anwendung»), um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen anzupassen. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht. VX15-661-113B hatte keine Placebo-Kontrollgruppe; die statistischen Vergleiche erfolgten daher im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline). VX16-661-115 war eine placebokontrollierte, im Verhältnis 4:1 randomisierte klinische Studie. Die statistischen Vergleiche zur Wirksamkeit bezogen sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe im Verhältnis zur Ausgangssituation (Baseline) (nicht im Vergleich zur Placebo-Gruppe).
Studie VX15-661-113B
Bei Studie VX15-661-113B handelte es sich um eine 24-wöchige, offene Phase-3-Studie an 70 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,1 Jahre). Zweiundsechzig (62) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn) und 8 Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 91,1 % (Bereich: 63,4; 118,0 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 30,7 kg, 19,1 kg bis 58,0 kg). Das primäre Ziel war die Sicherheit und Verträglichkeit, das sekundäre Ziel die Wirksamkeit. Alle Wirksamkeitsendpunkte waren sekundäre Endpunkte, wurden mit den Baseline-Werten verglichen und nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst.
Es konnte über 24 Wochen keine signifikante Veränderung des ppFEV1 (weder absolut noch relativ), des absoluten Gewichts-z-Scores, des absoluten Körpergrössen-z-Scores, des absoluten BMI-z-Scores von Baseline gezeigt werden. Die Behandlung mit Symdeko verbesserte den CFQ-R-Score (Child Version) gegenüber Baseline um 3,4 Punkte (95%-CI 1,4 – 5,5, für mehrfaches Testen nicht korrigierter p-Wert 0,0013). Das Schweisschlorid wurde über 24 Wochen signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakodynamik»).
Studie VX16-661-115
Bei Studie VX16-661-115 handelte es sich um eine 8-wöchige, doppelblinde Phase-3-Studie an 67 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Durchschnittsalter 8,6 Jahre), die im Verhältnis 4:1 entweder der Symdeko-Gruppe oder einer Verblindungsgruppe (Placebo n=10, Ivacaftor n=3) randomisiert zugewiesen wurden. Die Verblindungsgruppen waren Placebo, wenn die Patienten homozygot für F508del (n = 10) waren, oder Ivacaftor, wenn sie heterozygot für F508del waren und ein zweites CFTR-Allel aufwiesen, das zu einer CFTR-Restfunktion führte (n = 3). Zweiundfünfzig (52) Patienten erhielten Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg und Ivacaftor 75 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von <40 kg zu Studienbeginn und zwei (2) Patienten erhielten Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg (Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg zu Studienbeginn) im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten einen Screening-ppFEV1-Wert von ≥70 % [mittlerer ppFEV1-Wert zu Studienbeginn: 86,5 % (Bereich: 57,9; 124,1 %)] und ein Körpergewicht von ≥15 kg (im Mittel 28,9 kg, Bereich 19,1 kg bis 51,3 kg). Es gab in der Phase-3-Studie VX16-661-115 einen primären Wirksamkeitsendpunkt LCI2,5. Die primären und sekundären Endpunkte wurden mit Baseline verglichen und die sekundären Endpunkte wurden nicht im Hinblick auf multiples Testen angepasst. Das Studiendesign von VX16-661-115 war placebokontrolliert, doppelblind, mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebo- bzw. Ivacaftor Gruppe). Das Studiendesign von VX16-661-115 entsprach somit trotz doppelblinder Randomisierung einer unkontrollierten Studie, da primär kein komparativer Vergleich mit der Placebo bzw. Ivacaftor Gruppe geplant war.
In Studie VX16-661-115 führte die Behandlung mit Symdeko innerhalb der Gruppe zu einer statistisch signifikanten Reduktion des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 8. Der LCI2,5 wurde um -0,51 Einheiten (95 % CI: -0,74 bis -0,29; P <0,0001) verbessert. Die Reduktion von LCI2,5 wurde ab Woche 2 beobachtet und hielt bis Woche 8 an.
Das Schweisschlorid wurde über 8 Wochen signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakodynamik»). Der CFQ-R Respiratory Domain Score (Child Version) nahm nicht signifikant über 8 Wochen um 2,3 Punkte (-0,1, bis 4,6) zu. Siehe Tabelle 8 für die Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 9 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 9 gezeigt.

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme wurde Tezacaftor mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) absorbiert. Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symdeko zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.
Distribution
Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und für das von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.
Metabolismus
Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.
Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden.
Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der grösste Teil der Dosis (72 %) mit den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.
Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren
Die folgenden Schlussfolgerungen bezüglich der Expositionen von Jugendlichen basieren auf populationspharmakokinetischen Analysen:
Nach oraler Anwendung von Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, betrug die mittlere (±SD) AUCss 97,1 (35,8) μg·h/ml für Tezacaftor bzw. 11,4 (5,5) μg·h/ml für Ivacaftor, ähnlich wie die mittlere AUCss bei erwachsenen Patienten, die Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, erhielten.
Leberfunktionsstörungen
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden).
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die in Phase-3-Studien (VX15-661-113B, VX16-661-115) beobachteten Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse ermittelt wurden, sind in Tabelle 10 nach Altersgruppen (und Körpergewicht bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) zusammengestellt. Die Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die in der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse geschätzt wurden, liegen innerhalb der Bandbreite der bei Erwachsenen beobachteten Expositionen.

* Expositionen im Körpergewichtsbereich von ≥30 kg bis <40 kg sind Prognosen, die aus dem populationspharmakokinetischen Modell abgeleitet wurden.

Präklinische Daten

Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe der Kombination an Ratten und Hunden, in denen Tezacaftor und Ivacaftor gemeinsam angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine Hinweise auf eine unerwartete Toxizität oder Interaktionen. Mit Symdeko wurden keine Sicherheitspharmakologie-, Mutagenitäts-, Karzinogenitäts-, Fertilitäts-, Reproduktions- bzw. Entwicklungsstudien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Tezacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Tezacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde keine Tezacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Basierend auf weiteren konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wurde keine besondere Gefahr für den Menschen identifiziert.
Allgemeine Toxizität
Tezacaftor verursachte keine sicherheitsrelevante allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag und an Hunden bei Anwendung von 200 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 2,4-Fachen bzw. 5,7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor, M1-TEZ und M2-TEZ.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 1-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der höchsten für den Menschen empfohlenen Dosis [MRHD] basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
Peri- und postnatale Entwicklung
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie (PPND) verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 0,73-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet. Tezacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Tezacaftor in der Milch war um das etwa 3-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Mutagenität
Tezacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
Tezacaftor erwies sich in einer 6-Monats-Studie an Tg.rasH2-Mäusen und in einer 2-Jahres-Studie an Ratten als nicht karzinogen. Die Bioverfügbarkeit im Plasma von Mäusen, die eine nicht karzinogene Dosis erhalten hatten (500 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa um das 1,8-Fache höher als die gemessene summierte Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und seinem Metaboliten im Plasma beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor. Die Bioverfügbarkeit im Plasma bei Ratten nach einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 75 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, die höchsten untersuchten Dosen) war um ungefähr das 1,4- bis 2,5-Fache höher als die Summe von Tezacaftor und seinem Metaboliten, die beim Menschen nach einer Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor gemessen wurde.
Ivacaftor
Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Sicherheitspharmakologie
Ivacaftor gilt nicht als potenter hERG-Kanalblocker. In einer Telemetriestudie bei Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder in den EKG-Aufzeichnungen aus bis zu 1-jährigen Studien mit Mehrfachgabe bei Hunden wurde bei Anwendung von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden nach oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
Reproduktionstoxizität
Ivacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag. Bei weiblichen Tieren wurden nach 200 mg/kg/Tag eine Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus beobachtet. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte nach 200 mg/kg/Tag beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen, und die Entwicklungsresultate beschränkten sich auf Wirkungen auf das fetale Körpergewicht sowie auf geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung, die nur bei Ratten nach Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, festgestellt wurden.
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (etwa dem 9- bzw. 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert von den Tag 90-Expositionen unter 150 mg/kg/Tag in der an dieser Tierspezies durchgeführten 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen bei Ratten unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die weiblichen Tiere vor der Trächtigkeit und im Frühstadium der Trächtigkeit behandelt wurden. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 6- bzw. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Peri- und postnatale Entwicklung
Ivacaftor verursachte keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen von trächtigen Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und zur Entwöhnung mit oralen Dosen von 100 mg/kg/Tag (etwa dem 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) behandelt wurden. Höhere Dosen führten zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor wurde in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit von 14C-Ivacaftor in der Milch war um das etwa 1,5-Fache höher als im Plasma (basierend auf der AUC0-24h).
Jungtiere
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,25-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Tezacaftor als Tezacaftor/Ivacaftor) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Mutagenität
Ivacaftor war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests negativ in Bezug auf Genotoxizität.
Karzinogenität
2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Ivacaftor zeigten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies karzinogen war. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf Basis der AUC bei Mäusen unter einer nicht karzinogenen Dosis (200 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war ungefähr 1,5- bis 2,9fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und seinen Metaboliten im Plasma, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde. Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Plasma auf der Grundlage der AUC bei Ratten unter einer nicht karzinogenen Dosis (50 mg/kg/Tag, die höchste untersuchte Dosis) war etwa 7- bis 11fach höher als die Summe der Bioverfügbarkeit im Plasma von Ivacaftor und seinen Metaboliten, die beim Menschen nach einer Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie gemessen wurde.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

66742 (Swissmedic)

Packungen

Folgende Packungsgrössen sind verfügbar:
Symdeko Filmtabletten
·Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
28 Filmtabletten mit Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg sind zusammen mit 28 Filmtabletten Ivacaftor 75 mg verpackt.
·Blisterpackung mit 56 Filmtabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Tabletten) [A]
28 Filmtabletten mit Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg sind zusammen mit 28 Filmtabletten Ivacaftor 150 mg verpackt.

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Stand der Information

April 2024