InteraktionenDa Juluca Dolutegravir plus Rilpivirin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Juluca vorkommen. Es existieren keine signifikanten Interaktionen zwischen Dolutegravir und Rilpivirin.
Wirkung von Juluca auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Wirkung von Dolutegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Wirkstoffen beeinflusst, die Substrate von Cytochrom-P450-Enzymen, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) oder der Transporter P-Glycoprotein (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) oder MRP4 sind.
In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte bzw. eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der In-vivo-Exposition besitzt Dolutegravir ein geringes Potential einer Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentration von Wirkstoffen, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B: Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch keine wesentlichen Auswirkungen auf die In-vivo-Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich. Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
Wirkung von Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Es ist nicht wahrscheinlich, dass Rilpivirin in einer Dosis von 25 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Wirkstoffen besitzt, die über CYP-Enzyme metabolisiert werden.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Juluca
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir
Dolutegravir wird hauptsächlich durch den UGT1A1-vermittelten Metabolismus eliminiert. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme oder Transporter können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat des humanen OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Wirkstoffe, die nur diese Transporter modulieren, keinen Einfluss auf die Dolutegravir-Plasmakonzentration haben.
Dolutegravir darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Antazida einzunehmen.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin
Rilpivirin wird primär über CYP3A metabolisiert, und Wirkstoffe, die CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sind, könnten daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Pharmakokinetik). Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die CYP3A-Inhibitoren sind, könnte in erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin resultieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, könnte zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin und einer dementsprechenden Reduktion der therapeutischen Wirkung von Rilpivirin führen.
Arzneimittelinteraktionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Wirkstoffe, die das QT-Intervall verlängern
Die Datenlage zu potentiellen pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Rilpivirin und Wirkstoffen, die das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm verlängern, ist begrenzt. In einer Studie an gesunden Probanden führten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Juluca mit Arzneimitteln, die bekanntermassen Torsade de Pointes verursachen können, sollte vorsichtig erfolgen.
Erwiesene und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Substanzen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die nachfolgende Auflistung von Arzneimittelinteraktionen erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien oder auf vorhergesagten Interaktionen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potentials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts. Es wird nicht erwartet, dass Juluca zusammen mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV-1 angewendet wird, und die Informationen werden nur zu Referenzzwecken bereitgestellt.
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Einfluss auf die Konzentration Klinische Bemerkung
ichte Wirkstoffklass von Dolutegravir, Rilpivirin oder
eWirkstoff des gleichzeitig verabreichten
Wirkstoffs*
Antivirale Wirkstoff
e gegen HIV-1
Nicht-nukleosidische Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓ (↑ Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca
Reverse-Transkripta mit Delavirdin) und anderen NNRTI wird nicht empfohlen.
se-Hemmer: Delavirdi
n, Efavirenz,
Etravirin, Nevirapin
Protease-Hemmer Dolutegravir ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ Atazanavir kann die Plasmakonzentrationen
(PI):Atazanavir 50%Cτ ↑ 180%ATV ↔ Rilpivirin ↑ von Dolutegravir/Rilpivirin erhöhen. Eine
(ATV) Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Hemmer:Ataz Dolutegravir ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ Atazanavir/Ritonavir kann die
anavir/Ritonavir 34%Cτ ↑ 121% ATV ↔RTV ↔ Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Ril
(ATV/RTV) Rilpivirin ↑ pivirin erhöhen. Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
Protease-Hemmer:Tipr Dolutegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ Tipranavir/Ritonavir kann die
anavir/Ritonavir(TPV 47%Cτ ↓ 76%TPV ↔RTV ↔ Rilpivirin ↑ Plasmakonzentrationen von Rilpivirin
/RTV) erhöhen und die Konzentrationen von
Dolutegravir vermindern. Eine
gleichzeitige Anwendung von Juluca und
Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
Protease-Hemmer:Fosa Dolutegravir ↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die
mprenavir/Ritonavir 24%Cτ ↓ 49%FPV ↔RTV ↔Rilpivirin ↑ Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte
(FPV/RTV) jedoch nicht zu einer verminderten
Wirksamkeit in Phase-III-Studien
(limitierte Daten). Fosamprenavir/Ritonavi
r kann die Plasmakonzentrationen von
Rilpivirin erhöhen Bei Patienten mit
Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
sollten wenn möglich alternative
Kombinationen verwendet werden.
Protease-Hemmer:Lopi Dolutegravir ↔AUC ↓ 4%Cmax ↔Cτ ↓ Die gleichzeitige Anwendung von
navir/Ritonavir 6% LPV ↔RTV ↔ Rilpivirin ↑ AUC ↑ Rilpivirin und Lopinavir/Ritonavir kann
(LPV+RTV)† 52%Cmax ↑ 29%Cmin ↑ 74% zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Rilpivirin führen (Hemmung von
CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
Protease-Hemmer:Daru Dolutegravir ↓AUC ↓ 22% Cmax ↓ Die gleichzeitige Anwendung von
navir/Ritonavir(DRV+ 11%Cτ ↓ 38% DRV ↔RTV ↔ Rilpivirin Rilpivirin und Darunavir/Ritonavir kann
RTV)† ↑ AUC ↑ 130%Cmax ↑ 79%Cmin ↑ 178% zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Rilpivirin führen (Hemmung von
CYP3A-Enzymen). Eine Dosisanpassung ist
nicht erforderlich.
Nukleosidische Dolutegravir ↔AUC ↔Cmax ↓3%Cτ ↓ Tenofovir veränderte die Plasmakonzentrati
Reverse-Transkriptas 8%Effekt von Dolutegravir: onen von Dolutegravir/Rilpivirin nicht in
e-Hemmer:Tenofovirdi Tenofovir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 9%Cτ ↑ klinisch relevantem Mass. Es ist keine
soproxilfumarat† 19% Rilpivirin ↔ Effekt von Dosisanpassung erforderlich.
Rilpivirin: Tenofovir ↑AUC ↑
23%Cmax ↑ 19%Cmin ↑ 24%
Andere antivirale
Wirkstoffe
Daclatasvir Dolutegravir ↔AUC ↑ 33% Cmax ↑ Es wird nicht erwartet, dass Daclatasvir
29%Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ die Plasmakonzentrationen von
Rilpivirin ↔ Dolutegravir in klinisch relevantem Mass
verändert. Dolutegravir veränderte die
Plasmakonzentrationen von Daclatasvir
nicht. Es ist keine Dosisanpassung
erforderlich.
Sonstige Wirkstoffe
Dofetilid Pilsicaini Effekt von Dolutegravir: Die gleichzeitige Verabreichung von
d Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑ Juluca und Dofetilid oder Pilsicainid ist
aufgrund der potentiell lebensbedrohlichen
Toxizität hoher Dofetilid- bzw.
Pilsicainid-Konzentrationen
kontraindiziert.
Fampridin (auch Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat
bekannt als Dalfampr das Potenzial, Krampfanfälle zu
idin) verursachen durch eine erhöhte Fampridin
Plasma- Konzentration via Hemmung des
OCT2-Transporters; die Koadministration
ist nicht untersucht worden. Die
gleichzeitige Verabreichung von Juluca
und Fampridin ist kontraindiziert.
Antikonvulsiva: Effekt von Carbamazepin: Metabolische Induktoren können die
Carbamazepin Oxcarba Dolutegravir ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Ril
zepin Phenytoin 33%Cτ ↓ 73% Rilpivirin ↓ pivirin erheblich vermindern, was zu
Phenobarbital einem Verlust der therapeutischen Wirkung
führt. Eine gleichzeitige Anwendung von
Juluca und diesen metabolischen
Induktoren ist kontraindiziert.
Pflanzliche Präparat Dolutegravir ↓ Rilpivirin ↓ Eine gleichzeitige Anwendung von Juluca
e: Johanniskraut mit Produkten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatu enthalten, kann die Plasmakonzentrationen
m) von Dolutegravir/Rilpivirin erheblich
vermindern, was zu einem Verlust der
therapeutischen Wirkung führt. Eine
gleichzeitige Anwendung von Juluca mit
Produkten, die Johanniskraut enthalten,
ist kontraindiziert.
Protonenpumpenhemmer Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Protonenpumpenhemmer können die
: Omeprazol† Lansopr Omeprazol) AUC ↓ 40% Cmax ↓ 40% Plasmakonzentrationen von Rilpivirin
azol Rabeprazol Cmin ↓ 33% Omeprazol (durch erheblich vermindern, was zu einem
Pantoprazol Esomepra Rilpivirin) AUC ↓14% Cmax ↓14% Verlust der therapeutischen Wirkung
zol Cmin NA führt. Eine gleichzeitige Anwendung von
Juluca und Protonenpumpenhemmern ist
kontraindiziert.
H2-Rezeptor-Antagoni Dolutegravir ↔ Rilpivirin: H2-Rezeptor-Antagonisten können die
sten: Famotidin† Einnahme von Famotidin 12 Stunden Plasmakonzentrationen von Rilpivirin
Cimetidin Nizatidin vor Rilpivirin AUC ↓ 9% Cmax ↔ erheblich vermindern. Juluca sollte
Ranitidin Cmin NA Einnahme von Famotidin 2 mindestens 4 Stunden vor oder mindestens
Stunden vor Rilpivirin AUC ↓ 76% 12 Stunden nach H2-Rezeptor-Antagonisten
Cmax ↓ 85% Cmin NA Einnahme von angewendet werden.
Famotidin 4 Stunden nach
Rilpivirin AUC ↑ 13% Cmax ↑ 21%
Cmin NA
Antazida (z.B. Dolutegravir ↓AUC ↓ 74% Cmax ↓ Vorsicht ist geboten, da eine
Aluminium-Magnesium- 72%C24 ↓ 74% Rilpivirin ↓ gleichzeitige Anwendung die
Hydroxid und/oder Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Ril
Calciumcarbonat) pivirin erheblich vermindern kann, was zu
einem Verlust der therapeutischen Wirkung
führt. Juluca sollte mindestens 4 Stunden
vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von
Antazida eingenommen werden.
Calcium- oder Calcium: Dolutegravir ↓AUC ↓ 39% Es wird empfohlen, Juluca mindestens 4
Eisenergänzungsmitte Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39% Eisen: Stunden vor oder 6 Stunden nach der
l (nicht-antazidisch Dolutegravir ↓AUC ↓ 54% Cmax ↓ Einnahme von Calcium- oder
) 57%C24 ↓ 56% nicht-antazidischen Eisenergänzungspräpara
ten einzunehmen; Alternative:
gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer
Mahlzeit.
Metformin Gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Verabreichung von
Dolutegravir: Metformin ↑ AUC ↑ Dolutegravir führte zu einem Anstieg der
79% Cmax ↑ 66% Gleichzeitige Plasmakonzentrationen von Metformin. Wenn
Anwendung mit Rilpivirin: eine gleichzeitige Anwendung von Juluca
Metformin ↔ AUC ↔Cmax ↔Cmin NA und Metformin begonnen oder beendet wird,
sollte eine Dosisanpassung von Metformin
erwogen werden, um die glykämische
Kontrolle aufrechtzuerhalten.
Rifampicin† Rifapent Dolutegravir ↓ (durch Rifampicin und Rifapentin können die
in Rifampicin)AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ Plasmakonzentrationen von Dolutegravir/Ril
↓ 72% Rifampicin ↔ Rilpivirin ↓ pivirin erheblich vermindern, was zu
(durch Rifampicin) AUC ↓ 80%Cmax einem Verlust der therapeutischen Wirkung
↓ 69%Cmin ↓ 89% führt. Eine gleichzeitige Anwendung von
Juluca und Rifampicin oder Rifapentin ist
kontraindiziert.
Rifabutin Dolutegravir ↔ Rifabutin ↔ Rifabutin verminderte die Plasmakonzentrat
Rilpivirin (25 mg) ↓ AUC ↓ ionen von Rilpivirin. Im Fall einer
42%Cmax ↓ 31%Cmin ↓ 48% gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin
Rilpivirin (50 mg) ↔ (im sollte zeitgleich mit Juluca eine
Vergleich mit Rilpivirin 25 mg zusätzliche Dosis von 25 mg Rilpivirin
allein) AUC ↑ 16%Cmax ↑ 43%Cmin ↔ eingenommen werden. Wenn die
gleichzeitige Anwendung von Rifabutin
gestoppt wird, sollte die zusätzliche
Dosis von 25 mg Rilpivirin ebenfalls
gestoppt werden.
Dexamethason (system Rilpivirin ↓ Dolutegravir ↔ Dexamethason kann die Plasmakonzentratione
isch, ausser bei n von Rilpivirin erheblich vermindern,
Gabe einer Einzeldos was zu einem Verlust der therapeutischen
is) Wirkung führt. Eine gleichzeitige
Anwendung von Juluca und Dexamethason ist
kontraindiziert, ausser bei Gabe einer
Einzeldosis. Es sollten Alternativen in
Betracht gezogen werden, insbesondere bei
langfristiger Anwendung.
Orale Kontrazeptiva Effekt von Dolutegravir: EE ↔AUC Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die
(Ethinylestradiol ↑ 3% Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 2% Effekt von Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol
[EE] und Norelgestro Dolutegravir: NGMN ↔AUC ↓ 2% Cmax und Norelgestromin/Norethindron nicht in
min [NGMN]) Norethin ↓ 11%Cτ ↓ 7% Effekt von klinisch relevantem Mass. Bei
dron Rilpivirin: EE ↔AUC ↔Cmax ↑ gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca
17%Cmin ↔ Effekt von Rilpivirin: ist keine Dosisanpassung von oralen
Norethindron ↔ AUC ↔Cmax ↔Cmin ↔ Kontrazeptiva erforderlich.
Methadon Effekt von Dolutegravir: Methadon Dolutegravir/Rilpivirin veränderte die
↔AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% Effekt Plasmakonzentrationen von Methadon nicht
von Rilpivirin: Methadon ↓AUC ↓ in klinisch relevantem Mass. Bei
16% Cmax ↓ 14%Cτ ↓ 22% gleichzeitiger Verabreichung mit Juluca
ist keine Dosisanpassung von Methadon
erforderlich. Es wird jedoch eine
klinische Überwachung nahegelegt, da die
Methadon-Erhaltungstherapie bei manchen
Patienten möglicherweise angepasst werden
muss.
Azol-Antimykotika: Dolutegravir ↔ Rilpivirin (durch Azol-Antimykotika können die
Ketoconazol† Flucona Ketoconazol) AUC ↑ 49% Cmax ↑ 30% Plasmakonzentrationen von Rilpivirin
zol Itraconazol Cmin ↑ 76% Ketoconazol (durch erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung
Posaconazol Voricona Rilpivirin) AUC ↓ 24% Cmax ↔ Cmin erforderlich.
zol ↓ 66%
Clarithromycin Dolutegravir ↔ Rilpivirin ↑ Clarithromycin und Erythromycin können
Erythromycin die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin
erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Wenn möglich, sollten
Alternativen in Betracht gezogen werden,
zum Beispiel Azithromycin.
* Wenn pharmakokinetische Parameter dargestellt sind, wurde die Interaktion zwischen Dolutegravir und/oder Rilpivirin und dem jeweiligen Wirkstoff im Rahmen einer klinischen Studie beurteilt. Bei allen anderen aufgeführten Arzneimittelinteraktionen handelt es sich um Vorhersagen.
† Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der empfohlenen Dosis von Rilpivirin durchgeführt, um den maximalen Einfluss auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu untersuchen.
Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve; Cmax = beobachtete Spitzenkonzentration, Cmin = beobachtete Mindestkonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls; NA=nicht abgeschätzt
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