Dosierung/AnwendungQarziba ist ausschliesslich auf die Anwendung im Spital beschränkt. Die Anwendung von Qarziba muss in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht einer in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes.
Vor jeder Verabreichung von Qarziba soll stets eine antiallergische Prämedikation sowie eine Vortherapie mit Gabapentin erfolgen. Zudem sind die Anweisungen zur Begleitmedikation zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die individuelle Dosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m2 pro Zyklus betragen.
Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:
·eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt 240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m2
·oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m2, verabreicht über 8 Stunden an den ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.
Vor Beginn eines jeden Behandlungszyklus sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:
·Pulsoximetrie > 94% bei Raumluft
·ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥500/µl, Thrombozytenzahl ≥20'000/µl, Hämoglobin > 8.0 g/dl
·ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) < das 5-Fache der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN)
·ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF) > 60 ml/min/1.73 m2
Dosisanpassung
Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50% reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, sofern vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.
Empfohlene Dosisanpassungen für Dinutuximab beta
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Unerwünschte Wirkung
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Schweregrad
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Anpassung der Behandlung
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Jede
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Grad 1 – 2
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Infusionsrate auf 50% reduzieren.
Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
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Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom)
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z.B. Hypotonie
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Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten.
Nach Abklingen die Infusion mit der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
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Geweitete Pupillen mit schwachem Lichtreflex +/- Photophobie
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Infusion unterbrechen.
Nach Abklingen die Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen.
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Jede
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Grad ≥3
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Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten.
Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen, wenn die UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert.
Nach Abklingen wieder auf ursprüngliche Rate erhöhen.
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Wiederkehrend
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Infusion absetzen.
Bei Abklingen der UAW Infusion am nächsten Tag wiederaufnehmen.
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Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom)
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z.B. Bronchospasmus, Angioödem
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Infusion unverzüglich unterbrechen und entsprechend behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung für nachfolgende Zyklen wiederaufnehmen.
Bei Anaphylaxie Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
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Kapillarlecksyndrom
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Infusion unterbrechen und unterstützende Massnahmen einleiten.
Infusion mit 50% der ursprünglichen Rate wiederaufnehmen, wenn die UAW abklingt oder sich auf Grad 1 – 2 bessert.
Bei wiederauftretendem Kapillarlecksyndrom oder Kapillarlecksyndrom Grad 4 (erfordert die unterstützende Anwendung eines Beatmungsgeräts) dauerhaft absetzen.
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Zentrale Neurotoxizität
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Infusion unverzüglich unterbrechen, andere Einflussfaktoren ausschliessen und entsprechend behandeln.
Nach dem Auftreten einer schweren Neurotoxizität einschliesslich einer zentralen Neurotoxizität Grad 3 oder 4 mit einem erheblichen anhaltenden neurologischen Defizit ohne erkennbaren Grund, nach dem Auftreten einer rezidivierenden Neurotoxizität Grad 1-3 und/oder einem dauerhaften neurologischen Defizit sowie bei allen Graden von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom und transverser Myelitis sollte die Behandlung mit Dinutuximab beta dauerhaft abgesetzt werden.
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Neurologische Erkrankungen des Auges
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Bei beeinträchtigter Akkommodation des Auges, die durch das Tragen einer Brille korrigierbar ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich, solange diese Beeinträchtigung als tolerierbar angesehen wird.
Bei Patienten mit Augentoxizität Grad 3 (d.h. subtotaler Sehverlust gemäss der Toxizitätsskala) muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn jedwede Augenprobleme auftreten, sollte der Patient unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden.
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Periphere Neuropathie
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Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen eine länger andauernde, objektive und auf die Verabreichung von Dinutuximab beta zurückzuführende Schwäche auftritt, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit mittelschwerer (Grad 2) Neuropathie (motorische Neuropathie mit oder ohne sensorische Erscheinungen) sollte die Behandlung unterbrochen werden, und eine Wiederaufnahme ist nach Abklingen der neurologischen Symptome möglich.
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Ausserdem sollte die Behandlung mit Qarziba dauerhaft abgesetzt werden, wenn folgende Toxizitäten auftreten:
·länger anhaltende periphere motorische Neuropathie Grad 2
·periphere Neuropathie Grad 3
·Augentoxizität Grad 3
·Hyponatriämie Grad 4 (< 120 mval/l) trotz angemessenen Flüssigkeitsmanagements
Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population - Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Qarziba ist zur intravenösen Infusion bestimmt. Die Lösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Bei kontinuierlichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mithilfe einer Infusionspumpe verabreicht.
Bei 8-stündigen täglichen Infusionen wird die Lösung mit einer Infusionsrate von ca. 13 ml pro Stunde verabreicht.
Eine Prämedikation sollte vor Beginn jeder Infusion stets in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».
Prä- und Co-Medikation
Nichtopioid-Analgetika
Während der Behandlung sollten durchgehend Nichtopioid-Analgetika, wie z.B. Paracetamol oder Ibuprofen, angewendet werden.
Gabapentin
Der Patient sollte ab 3 Tagen vor der Dinutuximab beta-Infusion mit 10 mg/kg/Tag Gabapentin vorbehandelt werden. Die tägliche Dosis Gabapentin wird am darauf folgenden Tag auf 2×10 mg/kg/Tag oral und am Tag vor dem Beginn der Dinutuximab beta-Infusion sowie danach auf 3×10 mg/kg/Tag oral erhöht. Die maximale Einzeldosis Gabapentin beträgt 300 mg. Dieses Dosierungsschema sollte so lange beibehalten werden, wie dies für den Patienten erforderlich ist.
Orales Gabapentin sollte nach der Entwöhnung von intravenösen Morphin-Infusionen, jedoch spätestens nach Ende der Behandlung mit Dinutuximab beta-Infusionen, ausgeschlichen werden.
Opioide
Die Behandlung mit Opioiden ist im Rahmen der Behandlung mit Dinutuximab beta Teil der Standardtherapie. Der erste Infusionstag und Zyklus erfordert in der Regel eine höhere Dosis als nachfolgende Tage und Zyklen.
·Vor der Einleitung einer kontinuierlichen intravenösen Morphin-Infusion sollte 2 Stunden vor der Infusion mit Dinutuximab beta eine Bolusinfusion mit 0.02 bis 0.05 mg/kg/Stunde Morphin begonnen werden.
·Anschliessend wird eine Dosisrate von 0.03 mg/kg/Stunde gleichzeitig mit der Dinutuximab beta-Infusion empfohlen.
·Bei täglichen Infusionen mit Dinutuximab beta sollte die Morphin-Infusion nach Ende der Infusion mit Dinutuximab beta 4 Stunden lang mit einer verringerten Rate (z.B. 0.01 mg/kg/h) fortgesetzt werden.
·Bei einer kontinuierlichen Infusion ist es, abhängig vom Schmerzempfinden des Patienten, unter Umständen möglich, eine Entwöhnung von Morphin über einen Zeitraum von 5 Tagen durchzuführen, indem dessen Dosisrate stufenweise reduziert wird (z.B. auf 0.02 mg/kg/Stunde, 0.01 mg/kg/Stunde, 0.005 mg/kg/Stunde).
·Wenn über einen längeren Zeitraum als 5 Tage eine kontinuierliche Morphin-Infusion notwendig ist, sollte die Behandlung nach dem letzten Tag der Dinutuximab beta-Infusion schrittweise um 20% pro Tag reduziert werden.
Nach der Entwöhnung von intravenösem Morphin kann bei schweren neuropathischen Schmerzen orales Morphinsulfat (0.2 bis 0.4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) bei Bedarf verabreicht werden. Bei mässigen neuropathischen Schmerzen kann orales Tramadol verabreicht werden.
Antiallergische Prämedikation
Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) sollte ca. 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab beta-Infusion durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Es wird empfohlen, während der Dinutuximab beta-Infusion die Verabreichung des Antihistaminikums je nach Bedarf alle 4 bis 6 Stunden zu wiederholen.
Die Patienten sollten insbesondere während des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen hin überwacht werden.
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