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Fachinformation zu Enerzair® Breezhaler®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Indacaterolum ut indacateroli acetas, Glycopyrronium ut glycopyrronii bromium, Mometasoni-17 furoas.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum 24,6 mg, Magnesii stearas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enerzair Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Asthma und zur Verbesserung der Lungenfunktion bei Erwachsenen indiziert, deren Asthma mit einer Erhaltungskombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt ist.

Dosierung/Anwendung

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich wird bei Asthma-Patienten empfohlen, bei denen die Erkrankung mit einer Kombination aus einem lang wirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend kontrolliert ist.
Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 160 µg in der Darreichungsform von Enerzair Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 800 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex® Twisthaler®.
In der Regel erleben die Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Enerzair Breezhaler eine Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.
Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta2-Agonist eingesetzt werden.
Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason stets in einer angemessenen Kombination erhalten. Eine Änderung der Kombination sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Kombination/Dosis eingestellt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung von Enerzair Breezhaler bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Enerzair Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Geriatrische Patienten
Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Art der Anwendung
Nur zur Inhalation. Enerzair Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
Die Patienten müssen in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt zu inhalieren.
Die Kapseln dürfen nur mit dem Enerzair Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.
Enerzair Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.
Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt werden und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).
Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.
Wenn eine Dosis versäumt wird, muss die Anwendung sobald wie möglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.
Informationen für Patienten, die einen Sensor für den Enerzair Breezhaler verwenden
Die Packung kann einen elektronischen Sensor für Enerzair Breezhaler enthalten. Genaue Anweisungen zur Verwendung des Sensors und der dazugehörenden App finden Sie in der Gebrauchsanweisung in der Sensorpackung und in der App. Der Sensor und die App sind für die Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten aber nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Enerzair Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verschlechterung der Erkrankung
Enerzair Breezhaler darf nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung des Krankheitsbildes hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.
Die Patienten sollten die Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.
Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Enerzair Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.
Überempfindlichkeit
Nach Anwendung von Enerzair Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Wie bei anderen Inhalationstherapien kann die Anwendung von Enerzair Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Enerzair Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)
Die Anwendung von Enerzair Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System
Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Enerzair Breezhaler bei einigen Patienten klinisch relevante Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden.
Enerzair Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.
Darüber hinaus können beta2-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Enerzair Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.
Hypokaliämie mit Beta-Agonisten
Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und eine Begleitbehandlung verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
In klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.
Hyperglykämie
Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Enerzair Breezhaler engmaschiger überwacht werden.
Anticholinerge Wirkung von Glycopyrronium
Wie andere Anticholinergika sollte Enerzair Breezhaler bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder Harnretention mit Vorsicht angewendet werden.
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms aufgeklärt werden. Die Patienten sind zudem anzuweisen, die Anwendung von Enerzair Breezhaler zu beenden und umgehend ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu kontaktieren, wenn sie eines dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium, ist Enerzair Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden
Die gleichzeitige Gabe von Enerzair Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.
Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere, wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkungen auftreten, ist jedoch weitaus geringer als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.
Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
Sehstörungen
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Enerzair Breezhaler sollte Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.
Pneumonien
Unter Enerzair Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.
Hilfsstoffe
Enerzair Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Enerzair Breezhaler
Die gleichzeitige Behandlung mit oral inhaliertem Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe.
Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zu Enerzair Breezhaler durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem jeweiligen Interaktionspotenzial der beiden Wirkstoffe.
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
Wie bei anderen Beta2-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewisse Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Enerzair Breezhaler an Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von beta2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber beta2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.
Sympathomimetika
Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Enerzair Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kalium-senkende Behandlung
Eine gleichzeitige Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann die mögliche hypokaliämische Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Betablocker
Betablocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Enerzair Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Bei Bedarf sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.
Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren
Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat um das Zweifache erhöhen.
Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen mit Mometasonfuroat in der Regel unwahrscheinlich. Jedoch besteht das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.
Cimetidin und andere Inhibitoren des organischen Kationentransports
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin, ein Inhibitor des organischen Kationentransports, der mutmasslich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist, eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerung der renalen Clearance um 23 %. Basierend auf dem Ausmass dieser Veränderungen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren des organischen Kationentransports keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
Andere lang wirkende Antimuskarinika (Anticholinergika) und lang wirkende beta2-adrenerge Agonisten
Die gleichzeitige Anwendung von Enerzair Breezhaler mit anderen Arzneimitteln, die lang wirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten oder lang wirksame beta2-adrenerge Agonisten enthalten, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da unerwünschte Wirkungen verstärkt werden können (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinische Studiendaten über der Anwendung von Enerzair Breezhaler bzw. der einzelnen Wirkstoffe (Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Enerzair Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/den Fötus
Bei Frauen mit schlecht oder unzureichend kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale Nebenwirkungen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten engmaschig überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle zu gewährleisten.
Wehen und Geburt
Informationen zu Indacaterol
Wie andere beta2-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.
Informationen zu Glycopyrronium
Bei schwangeren Frauen, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, war die Konzentration von Glycopyrronium im Plasma der Nabelvene (0,28 (0,25) ng/ml) und der Nabelarterie (0,18 (0,11) ng/ml) 86 Minuten nach einer einzigen intramuskulären Injektion von 0,006 mg/kg Glycopyrroniumbromid niedrig (klinisch unbedeutend).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten), Glycopyrronium und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über.
Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit dem klinischen Nutzen der Behandlung mit Enerzair Breezhaler für die Mutter und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Enerzair Breezhaler oder die zugrundeliegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Enerzair Breezhaler auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Enerzair Breezhaler basiert auf einer Phase-III-Studie mit insgesamt 1233 erwachsenen Asthma-Patienten, die einmal täglich über bis zu 52 Wochen mit Enerzair Breezhaler 150/50/80 oder 150/50/160 µg behandelt wurden.
Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung von Enerzair Breezhaler war Kopfschmerz.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach der MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Unerwünschte Wirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Candidiasis*1, Harnwegsinfektion*2
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit*3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperglykämie*4
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerz*5
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie*6
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Schmerzen im Oropharynx*7, Husten, Dysphonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastroenteritis*8, Mundtrockenheit*9
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag*10
Gelegentlich: Pruritus*11
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems*12, Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber
* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.
1 Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.
2 Asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie, Zystitis, Urethritis, Harnwegsinfektion, virale Harnwegsinfektion.
3 Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.
4 Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.
5 Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.
6 Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär, Tachykardie.
7 Schmerzhaftes Schlucken, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung.
8 Chronische Gastritis, Enteritis, Gastritis, Gastroenteritis, gastrointestinale Entzündung
9 Mundtrockenheit, Halstrockenheit.
10 Medikamentenausschlag, Ausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz
11 Augenjucken, Juckreiz, genitaler Pruritus.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierung in klinischen Studien mit Enerzair Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe [z. B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, erhöhter intraokulärer Druck (verursacht Schmerzen, Sehstörungen oder Rötung des Auges), Obstipation, Schwierigkeiten bei der Entleerung, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse]. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta2-adrenergen Blockern Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Spital eingewiesen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AL12
Wirkungsmechanismus
Enerzair Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem lang wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirken Indacaterol und Glycopyrronium durch unterschiedliche Wirkmechanismen lokal als Bronchodilatatoren auf die Atemwege und Mometasonfuroat lokale Entzündung in der Lunge reduziert.
Indacaterol
Indacaterol ist ein lang wirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylylcyclase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, kommen auch im menschlichen Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren vor, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum). Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwege erweitert werden. Von den fünf bekannten Muskarinrezeptorsubtypen (M1-5) haben nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge. Glycopyrronium ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors dieser drei Rezeptorsubtypen. Es wies in kompetitiven Bindungsstudien eine 4- bis 5-fach höhere Selektivität für die menschlichen M3- und M1-Rezeptoren auf als für den menschlichen M2-Rezeptor. Es zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus, wie aus den beobachteten kinetischen Parametern der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation sowie dem schnellen Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien hervorgeht. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf anhaltende Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge zurückzuführen, was sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation über den Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung widerspiegelt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
Mometasonfuroat
Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokal entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich grösstenteils auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat ist zudem ein wirksamer Inhibitor der Leukotrienproduktion und ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die komplementäre Bronchodilatation mit Indacaterol und Glycopyrronium in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Das klinische Entwicklungsprogramm mit Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat zeigte eine bessere Lungenfunktion, wenn Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich und 150/50/160 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich, Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 und 150/320 µg einmal täglich und Placebo verglichen wurden.
Das pharmakodynamische Dosis-Wirkungs-Profil von Enerzair Breezhaler zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall aus
Auswirkungen auf das QTc-Intervall
Die Wirkungen von Enerzair Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT (TQT)-Studie bewertet.
Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf TQT-Studien mit Indacaterol und Glycopyrronium wird nicht erwartet, dass Enerzair Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mit Asthma wurden in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie IRIDIUM beurteilt. Die Studie war eine multizentrische, 52-wöchige Studie, in der Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich (N=620) und 150/50/160 µg einmal täglich (N=619) via Breezhaler im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich (N=617) bzw. 150/320 µg einmal täglich (N=618) untersucht wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 µg behandelt wurden (N=618). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang eine Asthma-Erhaltungstherapie mit einer mittel- oder hochdosierten ICS- und LABA-Kombinationstherapie erhalten haben. Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Beim Screening hatten 99,9% der Patienten berichtet, dass im Vorjahr Exazerbationen aufgetreten waren. Bei Aufnahme in die Studie waren die häufigsten Asthmamedikamente LABA und eine mittlere Dosis ICS (62,6 %) und LABA sowie eine hohe Dosis ICS (36,7%).
Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis einer Überlegenheit von entweder Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich oder Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/320 µg einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV1 in Woche 26.
Mometasonfuroat (MF) 160 µg in Enerzair Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 320 (hohe Dosis) µg Indacaterol/Mometasonfuroat, die jeweils über einen Einzeldosis-Trockenpulverinhalator abgegeben werden.
Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV1 in Woche 26, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat (siehe Tabelle 1). Es wurden Verbesserungen der morgendlichen und abendlichen Peak-Flow-Werte, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat, beobachtet. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat 50/500 µg zweimal täglich wurden zudem klinisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Trough-FEV1 in Woche 26, morgendliche und abendliche Peak-Flow-Werte). Die Ergebnisse in Woche 52 standen in Einklang mit denen in Woche 26.
Studie IRIDIUM beschriebt für Enerzair gegenüber voll ausgebauten ICS-LABA-Behandlungen für Endpunkte, welche die Asthma-Symptomen-Kontrolle wiedergeben, keine konsistenten Vorteile. Gegenüber ICS-LABA wurden zwar weniger (insbesondere schwere) Exazerbationen beobachtet (42% Reduktion gegenüber Salmeterol/Fluticason; 22% Reduktion gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat), aber nicht weniger Asthma-Hospitalisationen.
Lungenfunktion
Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

Endpunkt

Zeitpunkt/Dauer

Enerzair Breezhaler vs. IND/MF*

Enerzair Breezhaler vs. SAL/FP*

Hohe Dosis (150/50/160 1 x tägl.)
versus
hohe Dosis
(150/320 1 x tgl.)

Hohe Dosis
(150/50/160 1 x tgl.)
versus
hohe Dosis
(50/500 2 x tgl.)

Lungenfunktion

Trough-FEV1 **

Behandlungsunterschied
p-Wert
(95 %-KI)

Woche 26 (primärer Endpunkt)

65 ml
< 0,001
(31; 99)

119 ml
< 0,001
(85; 154)

Woche 52

86 ml
< 0,001
(51,; 120)

145 ml
< 0,001
(111,; 180)

* IND/MF: Indacaterol/Mometasonfuroat; SAL/FP: Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat
** Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden 45 Minuten nach der Abenddosis gemessenen wurden.
Eintritt der Wirkung
In der IRIDIUM-Studie zeichnete sich Enerzair Breezhaler durch einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung aus (

Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten, 5 Minuten bzw. 1 Stunde.
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler war die Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady-State mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat als Monotherapie vergleichbar.
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45%, von Glycopyrronium bei 40% und bei Mometasonfuroat bei weniger als 10%.
Indacaterol
Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption, wobei etwa 75 % der systemischen Exposition auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption entfielen.
Glycopyrronium
Die systemische Exposition nach Inhalation ist zu 90% auf Absorption in der Lunge und zu 10% auf gastrointestinale Absorption zurückzuführen. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.
Mometasonfuroat
Die Mometasonfuroat-Konzentrationen stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC0-24hr an Tag 14 im Vergleich zu AUC0-24hr an Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 160 µg als Teil von Enerzair Breezhaler im Bereich von 1,28 bis 1,40.
Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat als gering eingeschätzt (< 2%).
Verteilung
Indacaterol
Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vd) von Indacaterol 2.361 Liter bis 2.557 Liter, was für eine ausgeprägte Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro etwa 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady-State (Vss) 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7.310 l, was die erheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 ng/ml bis 10 ng/ml zwischen 38% und 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Spitzenwerte im Steady-State, die im Plasma für eine Dosierung von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
Mometasonfuroat
Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das Vd 332 l. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml 98% bis 99%.
Metabolismus
Indacaterol
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Resorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol, sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus ergeben, dass Indacaterol ein Substrat mit niedriger Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.
In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant durch den UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.
Glycopyrronium
In-vitro-Stoffwechseluntersuchungen ergaben übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrronium bei Tieren und Menschen. Es wurden keine humanspezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurden eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führte, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wurde.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich von Mitgliedern der Cholinesterase-Familie katalysiert.
Nach der Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Durchschnitt in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. Da In-vitro-Untersuchungen keinen Lungenstoffwechsel zeigten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Kreislauf von untergeordneter Bedeutung war (ca. 4% der Cmax und AUC der Ausgangssubstanz), wird davon ausgegangen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse und/oder durch First-Pass-Metabolismus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid gebildet wird. Nach Inhalation sowie nach intravenöser Verabreichung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (z.B. ≤0,5% der Dosis). Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, was etwa 3% der Dosis entspricht.
In-vitro-Inhibitionsstudien belegen, dass Glycopyrronium nicht in der Lage ist, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 entsprechend zu hemmen. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben weder für die getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme noch für UGT1A1 oder die Transporter MDR1 oder MRP2 Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion durch Glycopyrronium.
Mometasonfuroat
Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, wird weitgehend in mehrere Metaboliten verstoffwechselt. In Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.
Elimination
Indacaterol
In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Verglichen mit der Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).
In einer ADME-Studie, in der Indacaterol oral verabreicht wurde, dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde über den menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.
Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Gabe errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit der beobachteten Zeit bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrronium an Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über den Urin innert 48 Stunden 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.
Die renale Ausscheidung der Ausgangssubstanz beläuft sich auf rund 60% bis 70% der Gesamtclearance des systemisch verfügbaren Glycopyrroniums, während rund 30% bis 40% auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallen. Die biliäre Clearance trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedoch angenommen, dass der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance auf die Metabolisierung zurückzuführen ist.
Nach einmaliger und wiederholter Inhalation von Glycopyrronium in Dosierungen von 50 µg bis 200 µg einmal täglich durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich von 17,4 l/h bis 24,4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der verabreichten Dosis wurden in Form der Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.
Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium nahmen auf multiphasische Weise ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nach intravenöser (6,2 Stunden) und oraler (2,8 Stunden) Verabreichung. Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte Lungenresorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.
Mometasonfuroat
Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt die terminale Elimination T1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74 %) und in einem geringeren Masse über den Urin (8%) ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die systemische Exposition von Mometasonfuroat (Cmax und AUC0-24h) stieg nach Einzel- und Mehrfachgabe von Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg bei gesunden Probanden dosisproportional an. Ein unterproportionaler Anstieg (1,7-fach) der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/50/160 µg festgestellt. Untersuchungen zur Dosisproportionalität wurden für Indacaterol oder Glycopyrronium nicht durchgeführt, da die beiden Dosisstärken von Enerzair Breezhaler jeweils dieselbe Dosis dieser Wirkstoffe enthalten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Enerzair Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und der FEV1-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium bzw. Mometasonfuroat haben.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelkomponenten durchgeführt.
Indacaterol: Bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Studien mit Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik – Elimination»). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Beeinträchtigung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Exposition führt.
Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde nicht in speziellen Studien mit Enerzair Breezhaler untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler an Patienten mit Asthma keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat.
Da die renale Ausscheidung für die Gesamtkörperelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat von untergeordneter Bedeutung ist, wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium, wenn dieses als Monotherapie verabreicht wird. Ein mässiger durchschnittlicher Anstieg der gesamten systemischen Exposition (AUC last) um das bis zu 1,4-Fache wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion und um das bis zu 2,2-Fache bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kann Glycopyrronium in der empfohlenen Dosis verwendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ethnische Gruppen
Es gab keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) für Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat zwischen Studienteilnehmern japanischer oder europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat durchgeführt. Die Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen oder Doppelkombinationen vor. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen bzw. zweier Kombinationen vorhanden.
Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat
Die Befunde der 13-wöchigen Studie zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.
Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.
Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium
Die Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsstudien zu Indacaterol/Glycopyrronium entsprachen den bekannten pharmakologischen Wirkungen der Monotherapiekomponenten Indacaterol und Glycopyrronium.
Die Auswirkung von Indacaterol/Glycopyrronium auf die Herzfrequenz war im Vergleich zu den für die jeweilige Monotherapiekomponente allein beobachteten Veränderungen stärker und hielt länger an. Indacaterol und Glycopyrronium waren bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner oder inhalativer Verabreichung nicht teratogen.
Indacaterol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder bei den Ergebnissen dieser noch bei denen anderer Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.
Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen festgestellt, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, sodass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.
Mutagenität und Karzinogenität
Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol auf Trächtigkeit und die embryonale/fötale Entwicklung nach subkutaner Verabreichung nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 µg beim Menschen (basierend auf AUC0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.
Glycopyrronium
Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zu den Wirkungen, die auf die Eigenschaften von Glycopyrronium als Muscarinrezeptor-Antagonist zurückzuführen sind, gehörten leichte bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden, Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit einer verringerten Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Sämtliche Befunde wurden bei Expositionen beobachtet, die weit über den zu erwartenden Expositionen beim Menschen lagen.
Mutagenität und Karzinogenität
Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Glycopyrronium.
Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 μg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität. .
Reproduktionstoxizität
Glycopyrronium war bei Ratten oder Kaninchen nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden haben Glycopyrronium und seine Metaboliten die Plazentaschranke nicht in nennenswertem Masse passiert. Veröffentlichte Daten für Glycopyrronium bei Tieren deuten nicht auf Probleme hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Fruchtbarkeit und prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.
Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.
Mometasonfuroat
Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und stehen mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Glucocorticoiden in Zusammenhang.
Mutagenität und Karzinognität
Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist in Anbetracht der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten. In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten führte inhaliertes Mometasonfuroat nicht zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien mit trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat eine Zunahme der fötalen Missbildungen und führte zu einem Rückgang der Überlebens- und Wachstumsraten der Föten.
Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts . Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.

Zulassungsnummer

67596 (Swissmedic).

Packungen

Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 30 Hartkapseln, zusammen mit 1 Inhalator [B]
Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 90 Hartkapseln und 1 Inhalator [B]
Einzelpackung (150/50/160 µg) mit 30 Hartkapseln, zusammen mit 1 Inhalator und 1 Sensor [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2020.

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