Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten, 5 Minuten bzw. 1 Stunde.
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler war die Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady-State mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat als Monotherapie vergleichbar.
Nach der Inhalation von Enerzair Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45%, von Glycopyrronium bei 40% und bei Mometasonfuroat bei weniger als 10%.
Indacaterol
Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption, wobei etwa 75 % der systemischen Exposition auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption entfielen.
Glycopyrronium
Die systemische Exposition nach Inhalation ist zu 90% auf Absorption in der Lunge und zu 10% auf gastrointestinale Absorption zurückzuführen. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.
Mometasonfuroat
Die Mometasonfuroat-Konzentrationen stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC0-24hr an Tag 14 im Vergleich zu AUC0-24hr an Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 160 µg als Teil von Enerzair Breezhaler im Bereich von 1,28 bis 1,40.
Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat als gering eingeschätzt (< 2%).
Verteilung
Indacaterol
Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vd) von Indacaterol 2.361 Liter bis 2.557 Liter, was für eine ausgeprägte Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro etwa 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady-State (Vss) 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7.310 l, was die erheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 ng/ml bis 10 ng/ml zwischen 38% und 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Spitzenwerte im Steady-State, die im Plasma für eine Dosierung von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
Mometasonfuroat
Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das Vd 332 l. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml 98% bis 99%.
Metabolismus
Indacaterol
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Resorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol, sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus ergeben, dass Indacaterol ein Substrat mit niedriger Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.
In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant durch den UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.
Glycopyrronium
In-vitro-Stoffwechseluntersuchungen ergaben übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrronium bei Tieren und Menschen. Es wurden keine humanspezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurden eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führte, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wurde.
In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich von Mitgliedern der Cholinesterase-Familie katalysiert.
Nach der Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Durchschnitt in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. Da In-vitro-Untersuchungen keinen Lungenstoffwechsel zeigten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Kreislauf von untergeordneter Bedeutung war (ca. 4% der Cmax und AUC der Ausgangssubstanz), wird davon ausgegangen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse und/oder durch First-Pass-Metabolismus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid gebildet wird. Nach Inhalation sowie nach intravenöser Verabreichung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (z.B. ≤0,5% der Dosis). Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, was etwa 3% der Dosis entspricht.
In-vitro-Inhibitionsstudien belegen, dass Glycopyrronium nicht in der Lage ist, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 entsprechend zu hemmen. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben weder für die getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme noch für UGT1A1 oder die Transporter MDR1 oder MRP2 Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion durch Glycopyrronium.
Mometasonfuroat
Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, wird weitgehend in mehrere Metaboliten verstoffwechselt. In Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.
Elimination
Indacaterol
In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Verglichen mit der Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).
In einer ADME-Studie, in der Indacaterol oral verabreicht wurde, dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde über den menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.
Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Gabe errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit der beobachteten Zeit bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrronium an Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über den Urin innert 48 Stunden 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.
Die renale Ausscheidung der Ausgangssubstanz beläuft sich auf rund 60% bis 70% der Gesamtclearance des systemisch verfügbaren Glycopyrroniums, während rund 30% bis 40% auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallen. Die biliäre Clearance trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedoch angenommen, dass der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance auf die Metabolisierung zurückzuführen ist.
Nach einmaliger und wiederholter Inhalation von Glycopyrronium in Dosierungen von 50 µg bis 200 µg einmal täglich durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich von 17,4 l/h bis 24,4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der verabreichten Dosis wurden in Form der Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden.
Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium nahmen auf multiphasische Weise ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nach intravenöser (6,2 Stunden) und oraler (2,8 Stunden) Verabreichung. Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte Lungenresorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.
Mometasonfuroat
Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt die terminale Elimination T1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74 %) und in einem geringeren Masse über den Urin (8%) ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die systemische Exposition von Mometasonfuroat (Cmax und AUC0-24h) stieg nach Einzel- und Mehrfachgabe von Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg bei gesunden Probanden dosisproportional an. Ein unterproportionaler Anstieg (1,7-fach) der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/50/160 µg festgestellt. Untersuchungen zur Dosisproportionalität wurden für Indacaterol oder Glycopyrronium nicht durchgeführt, da die beiden Dosisstärken von Enerzair Breezhaler jeweils dieselbe Dosis dieser Wirkstoffe enthalten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Enerzair Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und der FEV1-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium bzw. Mometasonfuroat haben.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelkomponenten durchgeführt.
Indacaterol: Bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Studien mit Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik – Elimination»). Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Beeinträchtigung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Exposition führt.
Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat wurde nicht in speziellen Studien mit Enerzair Breezhaler untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach Verabreichung von Enerzair Breezhaler an Patienten mit Asthma keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat.
Da die renale Ausscheidung für die Gesamtkörperelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat von untergeordneter Bedeutung ist, wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium, wenn dieses als Monotherapie verabreicht wird. Ein mässiger durchschnittlicher Anstieg der gesamten systemischen Exposition (AUC last) um das bis zu 1,4-Fache wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion und um das bis zu 2,2-Fache bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und leicht bzw. mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kann Glycopyrronium in der empfohlenen Dosis verwendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ethnische Gruppen
Es gab keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) für Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat zwischen Studienteilnehmern japanischer oder europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.