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Fachinformation zu Hydroxychloroquin Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Hydroxychloroquini sulfas
Hilfsstoffe
Calcii hydrogenphosphas dihydricus, hydroxypropylcellulosum, hypromellosum, magnesii stearas, macrogolum, povidonum, natrii hydrogenphosphas (corresp. natrium 0.27 mg), titanii dioxidum excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische Polyarthritis.
Lupus erythematodes.
Photodermatosen.
Malariaprophylaxe und -therapie

Dosierung/Anwendung

Tabletten möglichst zu den Mahlzeiten mit genügend Flüssigkeit einnehmen.
Chronische Polyarthritis
Initial zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette (400–600 mg pro Tag). Die therapeutische Wirksamkeit kann erst nach 4–12 Behandlungswochen mit Hydroxychloroquin Sandoz beurteilt werden. Nach Eintritt der klinischen Besserung (zunächst Schmerzlinderung, dann Rückgang des Gelenkumfangs und grössere Beweglichkeit) oder sobald die BSG wesentlich abgenommen hat, kann die Dosierung auf 1–2 Tabletten täglich (200–400 mg pro Tag) reduziert werden.
Lupus erythematodes
Initial zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette (400–600 mg pro Tag). Sobald nach einigen Wochen eine Remission eintritt, wird die Dosierung auf ein- bis zweimal täglich 1 Tablette (200–400 mg pro Tag) herabgesetzt.
Photodermatosen
Hydroxychloroquin Sandoz bietet einen wirksamen Schutz gegen Lichtstrahlen von 3'100–3'500 Å Wellenlänge. Dosierung wie beim Lupus erythematodes mit initial 400–600 mg pro Tag (zwei- bis dreimal täglich 1 Tablette).
Malaria
Beim Malaria-Anfall mit Hydroxychloroquin Sandoz empfindlichen Erregern, Anfangsdosis von 800 mg (4 Tabletten), 6–8 Stunden später 400 mg (2 Tabletten); an den beiden folgenden Tagen 400 mg pro Tag.
Malariaprophylaxe
400 mg (2 Tabletten) einmal pro Woche (immer gleicher Wochentag!). 2 Wochen vor der Einreise in ein endemisches Gebiet mit Hydroxychloroquin Sandoz empfindlichen Erregern beginnen und nach Verlassen noch 8 Wochen weiterführen. Diese Behandlung ist bei Hydroxychloroquin Sandoz empfindlichen Erregern angemessen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder >6 Jahre (>35 kg)
Empfohlen wird eine tägliche Dosis von 5–7 mg/kg Körpergewicht bei den Indikationen:
Chronische Polyarthritis.
Lupus erythematodes.
Photodermatosen.
Dieses Arzneimittel darf nicht Kindern unter 6 Jahren und/oder mit weniger als 35 kg Körpergewicht verabreicht werden, da die 200-mg-Filmtabletten für sie nicht geeignet sind.
Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach 6 Monaten keine Besserung eingetreten ist.
Beim Malaria-Anfall soll eine einmalige Initialdosis von 13 mg/kg Körpergewicht gegeben werden (max. 800 mg). Die weitere Behandlung soll nach folgendem Schema erfolgen:
nach 6 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,
nach 24 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,
nach 48 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht.
Malariaprophylaxe
Einmal pro Woche, immer am gleichen Wochentag, 6,5 mg/kg Körpergewicht Hydroxychloroquin Sandoz (max. 400 mg) einnehmen. Behandlung 2 Wochen vor Abreise beginnen und bis 8 Wochen nach der Reise fortsetzen.

Kontraindikationen

Hydroxychloroquin Sandoz ist bei Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinoline, bei hämolytischer Anämie, bei Porphyrie und bei Glucose-6-phosphat-dehydrogenase-Mangel kontraindiziert.
Bei Auftreten einer Agranulozytose, aplastischen Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie (sofern nicht durch Malaria bedingt) ist die Behandlung abzubrechen.
Hydroxychloroquin Sandoz darf bei Patienten mit vorbestehender Retinopathie oder Gesichtsfeldeinschränkung sowie bei Myastenia gravis nicht angewendet werden.
An Patienten mit Psoriasis ist Hydroxychloroquin Sandoz ebenfalls nicht abzugeben.
Die Verabreichung von Hydroxychloroquin Sandoz an Säuglinge und Kinder unter 6 Jahren ist untersagt (die Filmtabletten à 200 mg sind für ein Körpergewicht von unter 35 kg nicht geeignet).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Chronische Herztoxizität:
Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurden Fälle von Kardiomyopathie berichtet, die zu Herzversagen, gelegentlich mit letalem Ausgang, führen kann. Die klinische Überwachung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen, und die Behandlung mit Hydroxychloroquin sollte bei Entwicklung einer Kardiomyopathie abgebrochen werden. Treten Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Block) sowie biventrikuläre Hypertrophie auf, sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die längerfristig behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig analysiert werden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, falls die Analyse Anomalien aufzeigt.
Verlängerung des QT-Intervalls:
Hydroxychloroquin kann das QT-Intervall bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren verlängern.
Mit Vorsicht angewendet werden sollte Hydroxychloroquin bei Patienten mit einer angeborenen oder erworbenen Verlängerung des QT-Intervalls und/oder mit Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls wie:
·Herzerkrankung, z.B. Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt
·Herzrhythmusstörungen, z.B. Bradycardie (<50 bpm)
·ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese
·unbehandelte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
·gleichzeitige Behandlung mit Substanzen mit QT-verlängernder Wirkung wie Halofantrin, da dies mit einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrythmien einhergehen kann. Auch kann ein erhöhtes Risiko bestehen, eine ventrikuläre Arrhythmie zu entwickeln, wenn Hydroxychloroquin gleichzeitig mit anderen arrhythmogenen Molekülen angewendet wird, zum Beispiel Amiodaron oder Moxifloxacin.
Sonstige Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind unter «Interaktionen» aufgeführt.
Das Ausmass der Verlängerung des QT-Intervalls kann mit der Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen steigen. Daher darf die empfohlene Dosis nicht überschritten werden.
Retinopathie:
Vor und während der Hydroxychloroquin Sandoz-Therapie (alle 3–6 Monate) sollten gründliche ophthalmologische Kontrolluntersuchungen des Augenhintergrunds und der beiden Augen (Sehschärfe, zentrales Gesichtsfeld und Farbsehen) durchgeführt werden.
Die Retinotoxizität ist stark dosisabhängig. Bei einer Tagesdosis bis 6,5 mg/kg Körpergewicht ist das Retinopathie-Risiko gering. Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis nimmt die Retinotoxizität erheblich zu.
Öfters durchgeführt werden muss diese Untersuchung bei folgenden Patienten:
1.Tagesdosis über 6,5 mg/kg Idealgewicht (magere Körpermasse): sich nicht aufs Körpergewicht beziehen, dies könnte bei übergewichtigen Patienten zu einer Überdosierung führen.
2.Niereninsuffizienz.
3.Kumulative Dosis über 200 g.
4.Ältere Patienten.
5.Verminderte Sehschärfe.
Bei Auftreten von Veränderungen am Auge (Sehschärfe, Farbsehen usw.) ist die Behandlung sofort abzusetzen und der Patient muss engmaschig untersucht werden, um eventuelle Verschlechterungen sofort zu erkennen. Die Retinopathien (und Sehstörungen) können auch nach dem Absetzen der Therapie anhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine retinale Toxizität induzieren, wie zum Beispiel Tamoxifen, sollte vermieden werden.
Hypogykämie:
Es wurde aufgezeigt, dass Hydroxychloroquin schwere Hypoglykämien auslösen kann, einschliesslich solcher, die zu Bewusstseinsverlust führen und das Leben von Patienten, die antidiabetische Behandlungen erhalten oder auch nicht, gefährden können. Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt werden, müssen auf das Risiko von Hypoglykämien sowie die damit einhergehenden Anzeichen und Symptome hingewiesen werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Hydroxychloroquin Sandoz klinische Symptome auftreten, die eine Hypoglykämie nahelegen, müssen falls erforderlich Ihren Blutzucker und Ihre Behandlung überprüfen lassen.
Patienten, die längerfristig behandelt werden:
Bei Patienten, die längerfristig behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig analysiert werden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, falls die Analyse Anomalien aufzeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Langzeittherapie wird empfohlen, die Funktion der Muskeln sowie die Sehnenreflexe regelmässig zu kontrollieren. Bei Anzeichen von Muskelschwäche muss die Therapie abgebrochen werden.
Potenzielles kanzerogenes Risiko:
Experimentelle Daten haben ein potenzielles Risiko für die Induktion von Genmutationen gezeigt. Präklinische Daten zur Kanzerogenität liegen für Chloroquin (mit dem Hydroxychloroquin verwandtes Molekül) nur für eine Spezies vor, und diese Studie war negativ (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, um bei Patienten in Langzeittherapie ein erhöhtes Krebsrisiko auszuschliessen.
Während einer Behandlung mit Hydroxychloroquin Sandoz kann es zu extrapyramidalen Störungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In sehr seltenen Fällen wurde von suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt wurden, berichtet.
Hydroxychloroquin Sandoz ist bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen nur mit Vorsicht abzugeben. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit Alkoholabusus geboten.
Bei gastro-intestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen oder bei Überempfindlichkeit auf Chinin ist ebenfalls Vorsicht angebracht.
Kinder sollten nicht länger als 6 Monate mit Hydroxychloroquin Sandoz behandelt werden.
Kleinkinder reagieren auf die toxischen Wirkungen von 4-Aminochinoline besonders empfindlich; deshalb muss den Patienten ausdrücklich gesagt werden, Hydroxychloroquin ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Hydroxychloroquin Sandoz kann epileptische Anfälle auslösen, weshalb bei Epileptikern erhöhte Vorsicht geboten ist.
Malaria:
Hydroxychloroquin ist nicht wirksam bei Chloroquin resistenten Stämmen von P. falciparum sowie bei exo-erythrozytären Formen von P. vivax, P. ovale und P. malariae. Der Wirkstoff kann somit weder Infektionen noch Rückfällen von Infektionen infolge Protozoen vorbeugen.
Natrium-Gehalt:
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen:
Hydroxychloroquin Sandoz darf bei gleichzeitiger Gabe von lebertoxischen Medikamenten nicht angewendet werden. 4-Aminochinoline sollten nicht simultan mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) verabreicht werden. Substanzen, die eine Sensibilisierung oder Dermatitis hervorrufen, wie z.B. Phenylbutazon oder Goldpräparate, sollten nach Möglichkeit während der Hydroxychloroquin Sandoz-Behandlung vermieden werden.
Eine Kombination mit Probenecid oder Indometacin erhöht das Risiko der Sensibilisierung und der Retinopathie.
Durch gleichzeitige Gabe von Kortikosteroidderivaten können Myopathien und Kardiomyopathien verstärkt werden.
Eine Kombination mit Aminoglykosiden kann zu einer verstärkten neuromuskulären Blockade führen.
Eine Kombination mit Pyrimethamin/Sulfadoxin erhöht deutlich das Risiko von Hautreaktionen.
Hydroxychloroquin kann die Konvulsionsschwelle herabsetzen. Die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin mit anderen Antimalariamitteln, die dafür bekannt sind, die Konvulsionsschwelle zu erniedrigen (z.B. Mefloquin), kann das Konvulsionsrisiko erhöhen.
Arzneimittel mit bekannter QT-verlängernder Wirkung oder solche, die eine kardiale Arrhythmie induzieren können:
Mit Vorsicht angewendet werden muss Hydroxychloroquin bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, bestimmte Antiinfektiva aufgrund des erhöhten Risikos einer ventrikulären Arrhythmie.
Halofantrin verlängert das QT-Intervall und darf nicht zusammen mit Hydroxychloroquin angewendet werden.
Antazida können die Absorption von Hydroxychloroquin Sandoz vermindern, weshalb zwischen der Antazida- und der Hydroxychloroquin Sandoz-Gabe ein Abstand von 4 Stunden einzuhalten ist.
Cimetidin kann die Ausscheidung von Hydroxychloroquin Sandoz verzögern.
Einfluss auf sonstige Medikamente:
Folsäureantagonisten (Methotrexat) werden in ihrer Wirkung durch Hydroxychloroquin Sandoz verstärkt.
Die simultane Gabe von Hydroxychloroquin und Digoxin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken: bei Patienten, die beide Präparate gleichzeitig erhalten, muss der Digoxin-Plasmaspiegel sorgfältig überwacht werden.
Hydroxychloroquin kann den Bedarf an Hypoglykämie-Präparaten reduzieren. Patienten, die mit solchen Medikamenten behandelt werden, müssen ihren Blutzucker bei Beginn einer Hydroxychloroquin-Behandlung engmaschiger kontrollieren.
Die Aufnahme von Ampicillin kann durch die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin Sandoz vermindert sein.
Die Wirkung von Neostigmin oder Pyridostigmin kann durch die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin Sandoz abgeschwächt werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Hydroxychloroquin wurde von einer Erhöhung des Ciclosporin-Plasmaspiegels berichtet.
Die Wirkung von Antiepileptika kann ebenfalls beeinträchtigt sein, wenn diese gleichzeitig mit Hydroxychloroquin eingesetzt werden.
Folgende Interaktionen wurden im Zusammenhang mit Chloroquin beobachtet. Durch Extrapolation ist in Anbetracht der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin eine ähnliche Wirkung bei Hydroxychloroquin zu erwarten:
Nach Metronidazol wurde eine akute dystone Reaktion beobachtet.
Penicillamin kann das Risiko von schweren hämatologischen Störungen und/oder von renalen Nebenwirkungen sowie Hautreaktionen erhöhen.
In einer Einzeldosenstudie zur Untersuchung von Interaktionen wurde berichtet, dass Chloroquin die Bioverfügbarkeit von Praziquantel verminderte.
Von der gleichzeitigen Gabe von Chloroquin und Alpha-Galactosidase ist abzuraten, da theoretisch das Risiko einer verminderten intrazellulären Alpha-Galactosidase-Aktivität besteht.
Wird Chloroquin gleichzeitig mit anderen Antimalariamitteln gegeben, könnte die Wirksamkeit herabgesetzt sein.
Nach der Tollwutimpfung mit HDC-Impfstoff kann die Antikörperbildung vermindert sein (es wird eine intramuskuläre Verabreichung des Tollwutimpfstoffs empfohlen). Ein Einfluss auf Routineimpfungen (Tetanus, Diphtherie, Masern, Poliomyelitis, Typhus und Tuberkulose) wurde nicht beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Hydroxychloroquin passiert die Plazentaschranke. Für Hydroxychloroquin liegen nur wenige präklinische Daten vor, daher werden aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Moleküle die Daten zu Chloroquin verwendet. In tierexperimentellen Studien zu Chloroquin wurde eine toxische Wirkung auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einigen präklinischen Testsystemen zeigte Chloroquin ein potenziell genotoxisches Risiko (siehe «Präklinische Daten»).
Anwendung bei Malaria
Beim Menschen scheint die Einnahme von Chloroquin in der Schwangerschaft in der für die Prophylaxe und die Therapie von Malaria empfohlenen Dosis gefahrlos zu sein. Beobachtungsstudien zu Chloroquin sowie eine Metaanalyse prospektiver Studien mit einer grossen Exposition haben kein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen oder schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft ergeben.
Im Falle der Anwendung als Antimalariamittel in der Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da die Malariainfektion selbst Schäden beim Fötus verursacht.
Anwendung bei Autoimmunerkrankungen
Bei der Langzeittherapie von Autoimmunerkrankungen mit hohen Dosen Hydroxychloroquin: Beobachtungsstudien sowie die Metaanalyse prospektiver Studien zur längerfristigen Anwendung mit einer grossen Exposition haben kein statistisch signifikantes Risiko für angeborene Missbildungen oder schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft ergeben.
Im Falle der Anwendung bei einem disseminierten Lupus erythematodes während der Schwangerschaft ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da das Risiko eines Lupus-Ausbruchs bei Abbruch der Behandlung besteht.
Im Falle einer Anwendung bei anderen Indikationen darf Hydroxychloroquin nur bei Frauen angewendet werden, bei denen der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken übersteigt.
Tierexperimentelle Studien mit Chloroquin haben eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Für den Menschen liegen keine Daten vor.
Stillzeit
Obwohl Hydroxychloroquin in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist die Menge nicht ausreichend, um dem Säugling in irgendeiner Weise vor Malaria zu schützen. Es ist eine separate Chemoprophylaxe für den Säugling erforderlich.
Hydroxychloroquin wird in die Muttermilch ausgeschieden (weniger als 2% der Dosis der Mutter nach Korrektur entsprechend dem Körpergewicht).
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit von Hydroxychloroquin beim gestillten Säugling vor. Es wird im Übrigen darauf hingewiesen, dass eine Überdosierung mit 4-Aminochinolinen bei Säuglingen besonders gefährlich ist (siehe Abschnitt «Überdosierung»). Bei der Entscheidung, ob abgestillt oder die Behandlung mit Hydroxychloroquin Sandoz ausgesetzt/unterlassen werden sollte, müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da unter Hydroxychloroquin manchmal reversible Veränderungen am Auge (Akkomodationsschwäche, Flimmern, Beeinträchtigung des Farbsehens) beobachtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥10%), «häufig» (≥1%, <10%), «gelegentlich» (≥0,1%, <1%), «selten» (≥0,01%, <0,1%), «sehr selten» (<0,01%), «Einzelfälle» (Häufigkeit kann auf der Basis der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Einzelfälle: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombopenie, Anemie, aplastische Anemie und hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Einzelfälle: allergische Reaktionen (Urtikaria, Angioödem und Bronchospasmus).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit.
Einzelfälle: Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: emotionale Labilität.
Gelegentlich: nervöse Erscheinungen.
Einzelfälle: Psychosen und suizidales Verhalten.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Benommenheit.
Einzelfälle: Konvulsionen, extrapyramidale Störungen wie Dystonie, Dyskinesie, Tremor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Augenerkrankungen
Häufig: reversible Veränderungen am Auge, z.B. Akkomodationsschwäche wie Verschwommensehen.
Gelegentlich: Retinopathie mit Pigmentanomalien und Gesichtsfeldveränderungen, die in ihrer Frühform und nach Therapieabbruch reversibel ist; bei Langzeitbehandlung kann die Retinopathie irreversibel sein; daher sollten gründliche ophthalmologische Kontrolluntersuchungen vor und während der Hydroxychloroquin-Therapie (alle 3–6 Monate) durchgeführt werden. Die Retinopathien können initial asymptomatisch verlaufen oder sich durch Gesichtsfeldveränderungen infolge Skotomen (zentrale, periphere oder temporale) oder Störungen in der Wahrnehmung der Farben manifestieren. Bei Langzeitbehandlungen mit einer Gesamtdosis bis 400 mg/Tag wurden bisher keine irreversiblen Retinopathien beobachtet.
Hornhautveränderungen, darunter Ödem und Trübung, die zu Sehstörungen wie Flimmern führen können.
Einzelfälle: Maculopathien und Maculadegenerationen, die irreversibel sein können.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus.
Einzelfälle: Gehörverlust.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Blutdruckabfall, EKG-Veränderungen.
Einzelfälle: Kardiomyopathie, die in einigen Fällen zu letalem Herzversagen führen kann. Bei Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, Herzblock) sowie in Fällen von biventrikulärer Hypertrophie sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen rasch nach dem Absetzen der Therapie. Verlängerung des QT-Intervalls bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren für eine Arrhythmie (Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (14,8%), Bauchschmerzen (12,2%).
Häufig: Erbrechen, Durchfall.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Einige Fälle von veränderten Leberwerten, zum Beispiel Transaminasenerhöhung.
Einzelfälle: schwere Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz, Hautausschlag.
Gelegentlich: Rötung, Exanthem, Haarschwund und Entfärbung der Haare. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen rasch nach Dosisreduktion bzw. Absetzen der Therapie.
Einzelfälle: bullöse Eruptionen einschliesslich polymorpher Erytheme und Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Lichtempfindlichkeit, exfoliative Dermatitis und DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Das akute generalisierte pustulöse Exanthem ist klar von einer Psoriasis zu unterscheiden, obwohl Hydroxychloroquin eine Psoriasis verschlimmern kann. Ein solcher Fall kann im Zusammenhang mit Fieber und Hyperleukozytose auftreten. Im Allgemeinen klingen die Erscheinungen nach Therapieende wieder ab.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: sensomotorische Störungen.
Einzelfälle: Fälle von Myopathie (insbesondere motorisch), die zu Muskelschwäche führen können, sowie Atrophie der proximalen Muskeln wurden berichtet. Die Myopathie geht im Allgemeinen bei Absetzen der Therapie zurück, es kann aber mehrere Monate dauern. Leichte Wahrnehmungsstörungen, Abschwächung der Sehnenreflexe und Reizleitungsstörungen können beobachtet werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Dosierung von 4-Aminochinoline ist beim Säugling besonders gefährlich: eine Intoxikation von bereits 1–2 g kann tödlich enden.
Symptome einer starken Überdosierung von 4-Aminochinolinen sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, kardiovaskulärer Kollaps, Krämpfe, Hypokalämie, Rhythmus- und Reizleitungsstörungen, inkl. QT-Verlängerung, Torsade de Pointe, ventrikulärer Tachykardie und ventrikulärer Fibrillation, eine Zunahme der Breite des QRS-Komplexes, Brady-Arrhythmien, Knotenrhythmus und atrio-ventrikuläre Blocks, gefolgt von plötzlichem, möglicherweise fatalem Atem- und Herzstillstand.
Da diese Phänomene kurz nach Einnahme einer zu hohen Dosis auftreten können, ist eine sofortige medizinische Überwachung nötig.
Der Magen sollte sofort (durch Erbrechen bzw. Magenspülung) entleert werden. Falls Krämpfe auftreten, müssen diese vorrangig behandelt werden (kurzwirkendes Barbiturat, Benzodiazepin, Intubation etc.).
Aktiv-Kohle, die innerhalb von 30 Minuten nach der Intoxikation und nach der Magenspülung mittels einer Sonde in den Magen eingeführt wird, kann die Resorption des Medikaments hemmen (die Dosis der Aktiv-Kohle muss mindestens 5-mal der Überdosierung entsprechen).
Ist die akute Phase abgeklungen und bleibt der Patient symptomfrei, ist für wenigstens 6 Stunden strenge Überwachung notwendig. Um die Ausscheidung von Hydroxychloroquin Sandoz im Urin zu fördern, wird empfohlen, die Flüssigkeitszufuhr über einige Tage zu erhöhen und Ammoniumchlorid zu geben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
P01BA02
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Hydroxychloroquin Sandoz ist ein synthetisches Antimalariamittel aus der Gruppe der 4-Aminochinoline.
Hydroxychloroquin wird als Basistherapeutikum bei chronischer Polyarthritis eingesetzt. Dabei kann der Verlauf der Krankheit gebremst, die Dauer der Remissionen verlängert und die Häufigkeit sowie der Schweregrad akuter Schübe verringert werden. Der therapeutische Effekt wird meist erst nach mehrmonatiger Behandlung sichtbar.
Hydroxychloroquin wirkt antiphlogistisch, wahrscheinlich, durch Stabilisierung der Lysosomen-Membranen, wodurch eine Freisetzung von hydrolytischen lysosomalen Enzymen verhindert wird.
Hydroxychloroquin beeinflusst immunologische Reaktionen, z.B. Komplement- und Antigen-Antikörper-Reaktionen. Die 4-Aminochinoline können SH-Gruppen blockieren und damit Enzyme in ihrer Aktivität hemmen, wie z.B. Proteasen und Kollagenasen.
Hydroxychloroquin wird ferner zur Behandlung von chronischem und subakutem Lupus erythematodes sowie von Photodermatosen verwendet. Hydroxychloroquin hat einen photoprotektiven Effekt durch Herabsetzung der Empfindlichkeit der Haut für UV-Strahlen. Dies könnte die therapeutische Wirkung bei Lupus erythematodes und Photodermatosen erklären.
Hydroxychloroquin ist wirksam gegen die erythrozytären Formen von Plasmodium vivax (Erreger der Malaria tertiana) und P. malariae (Erreger der Malaria quartana) sowie gegen die meisten Stämme von P. falciparum (Erreger der Malaria tropica). Hydroxychloroquin ist aber nicht wirksam gegen die Gametozyten von P. falciparum.
Hydroxychloroquin verhindert nicht Rückfälle bei Malaria tertiana und quartana, da es unwirksam gegen die extraerythrozytären Parasitenformen in der Leber ist. Diese extraerythrozytären Parasitenformen bewirken keine klinischen Symptome, sind aber in der Lage, noch nach langer Zeit Spätrückfälle herbeizuführen.

Pharmakokinetik

Absorption
Hydroxychloroquin wird schnell noch oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt, je nach Patient, 44–85% (Durchschnittswert: 67 ± 0,12). Die Absorption des Hydroxychloroquins wird durch Einnahme des Medikamentes während einer Mahlzeit erhöht.
Nach oraler Gabe von 4-Aminochinolinen steigen die Plasma- und Gewebskonzentrationen bis zu einem Plateau an, als Ausdruck der Sättigung des Plasmaeiweiss-Transportsystems und der Gewebsbindungskapazität. Nach oraler Einnahme von 400 mg Hydroxychloroquin (entspr. 310 mg Base) werden Plasmaspiegelmaxima von durchschnittlich 80 µg/l nach 3 Stunden erreicht und therapeutische Plasmaspiegel (10 µg/l oder mehr) für 72 Stunden erzeugt.
Unter der antirheumatischen Therapie mit 4-Aminochinolinen steigen die Plasmakonzentrationen in der ersten Woche stark an und erreichen eine Sättigung nach der 3. bis 4. Behandlungswoche.
Distribution
Etwa 50–65% des transportierten Chloroquins werden an Plasmaeiweiss gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. In Abhängigkeit von der verabreichten Dosis akkumulieren sie sich in vielen Geweben und Organen, insbesondere in Haut- und Gelenkstrukturen, so dass teilweise gegenüber den Plasmakonzentrationen mehrhundertfache Gewebskonzentrationen erreicht werden.
Die Verteilung in der Synovialmembran gleicht autohistoradiographisch derjenigen der Anti-Gammaglobulin-Antikörper. Besondere Affinität wurde auch zu den leukozytären Nukleoproteinen und bestimmten Gammaglobulin-Fraktionen des Plasmas gefunden. Nach Absetzen der Therapie mit 4-Aminochinolinen verbleiben sie noch über Wochen und Monate in den Geweben.
Hydroxychloroquin passiert die Plazenta und wird auch in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Desethylhydroxychloroquin und Desethylchloroquin. In geringen Mengen wird auch Bisdesethylchloroquin gebildet.
Elimination
Die Eliminationskinetik folgt einem Zweikompartiment-Modell. Die Plasma-Halbwertszeit schwankt je nach Zeitpunkt nach der Einnahme: 5,9 Stunden (zwischen Cmax und 10 Stunden), 26,1 Stunden (zwischen 10 und 48 Stunden) und 299 Stunden (zwischen 48 und 504 Stunden). Knapp 60% des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10% über die Faeces und die restlichen 30% vermutlich über die Haut ausgeschieden. Über den Urin wird Hydroxychloroquin zu 87% unverändert und zu 13% als Metaboliten ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es sind weder kontrollierte Studien bei Kindern noch bei Niereninsuffizienten verfügbar.

Präklinische Daten

Zu Hydroxychloroquin liegen nur wenige präklinische Daten vor. Daher werden aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Moleküle die Daten zu Chloroquin verwendet.
Genotoxizität:
Es liegen nur begrenzt Daten zur Genotoxizität von Hydroxychloroquin vor.
In der Literatur wird Chloroquin als schwach genotoxische Substanz beschrieben, die Genmutationen und Chromosomen-/DNA-Strangbrüche hervorrufen kann. Als mögliche Mechanismen könnten DNA-Interkalation oder Induktion von oxidativem Stress in Frage kommen. In der Literatur werden sowohl positive als auch negative Ergebnisse für in-vitro durchgeführte Rückmutationstests an Bakterien (Ames-Test) beschrieben. Tierexperimentelle In-vivo-Studien bei Nagern haben eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden gezeigt (Schwesterchromatidaustausch und Chromosomenanomalien an Knochenmarkszellen von Mäusen sowie DNA-Strangbrüche in multiplen Organen bei Ratten nach jeweils intraperitonealer Verabreichung). Diese chromosomalen Effekte wurden bei oraler Verabreichung (d.h. bei der therapeutisch relevanten Anwendungsart) von Chloroquin nicht beobachtet. Bei In-vitro-Studien mit Säugetierzellen führte Chloroquin nicht zu Genmutationen. Bei einem Mikrokerntest an Zellen des chinesischen Hamsters (CHO) erwies sich Chloroquin als fähig, DNA- und Chromosomenschäden zu induzieren. Im Comet-Assay an Ratten-Hepatozyten zeigte sich, dass die Induktion von DNA-Strangbrüchen mit der Induktion von reduzierten reaktiven Sauerstoffspezies assoziiert war und in der Gegenwart freier Radikale stattfand. Dies zeigt, dass die DNA-Schäden zumindest teilweise durch vom Chloroquin in den Hepatozyten induzierten oxidativem Stress entstehen könnten. Insgesamt zeigen diese Daten aus Versuchen mit Zellen und Nagetieren mögliche Anzeichen für eine Genotoxizität.
Karzinogenität:
Es stehen keine Daten zur Kanzerogenität von Hydroxychloroquin zur Verfügung.
In einer Zweijahresstudie an mit Chloroquin behandelten Ratten wurde kein Anstieg der neoplastischen oder proliferativen Veränderungen beobachtet. Es wurden keine Studien an Mäusen durchgeführt. In den Studien zur subchronischen Toxizität wurden keine proliferativen Veränderungen festgestellt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität:
Es liegen nur begrenzte Daten zur Teratogenität von Hydroxychloroquin vor. Laut Berichten aus der Literatur, die nicht den Grundsätzen der Guten Laborpraxis entsprechen, ist Chloroquin bei Ratten nach Verabreichung in hohen Dosen, d.h. zwischen 250 und 1500 mg/kg (etwa das 3- bis 16-Fache der therapeutischen Maximaldosis von 900 mg Chloroquin-Base, basierend auf Körperoberflächenvergleichen) teratogen – mit einer fötalen Mortalität von 25% und Missbildungen am Auge bei 45% der Föten in der Gruppe mit 1000 mg/kg.
Radiographische Studien ergaben, dass Chloroquin bei Verabreichung zu Beginn oder am Ende der Gestation in Augen und Ohren akkumuliert.
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Hydroxychloroquin auf die Fertilität vor.
In einer Studie an männlichen Ratten wurde nach 30-tägiger oraler Verabreichung von 5 mg Chloroquin pro Tag eine Abnahme der Testosteronproduktion sowie des Gewichts der Testes, der Nebenhoden, der Samenblase und der Prostata gezeigt.
In einer weiteren Studie an Ratten nahm die Fertilitätsrate nach intraperitonealer 14-tägiger Verabreichung von 10 mg/kg/Tag ebenfalls ab.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

67944 (Swissmedic).

Packungen

Hydroxychloroquin Sandoz 200 mg: Packungen zu 100 und 500 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Juni 2019.

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